肝性脑病2013年中国共识

福建中医药大学附属晋江中医院脾胃病科王施君中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆)Page2主要内容肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)的概念HE的病因、诱因、发病机制等共识HE的临床流行病学共识HE的临床表现和诊断共识HE的治疗共识HE的预防Page3HE的概念是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流(以下简称门-体分流)异常所致的以代谢紊乱为基础的轻重程度不同的神经精神异常综合征Page4共识推荐意见的循证医学证据等级描述证据等级水平描述1a证据来自大样本临床RCT，或来自多个随机试验的系统性评价(包括Meta分析)，至少应相当于一项设计良好的临床RCT中获得的证据1b证据来自至少一项“全或无”的高质量队列研究；研究采用常规治疗方法，“全”部患者死亡或治疗失败，而采用新的治疗方法则一些患者生存或治疗有效；或者在这一研究中用常规方法，许多患者死亡或治疗失败，而采用新的治疗方法，“无”一例死亡或治疗失败1c证据来自至少一项中等样本量的RCT；或者来自对一些小样本试验(汇集的病例数应达到中等数量)所做的Meta分析1d证据来自至少一项RCT2a证据来自至少一项高质量的非随机性队列研究（有或没有接受新疗法）2b证据来自至少一项高质量的病例对照研究2c证据来自至少一项高质量的病例系列报道3来自专家的意见，没有参考文献或上面所提到的证据Page5证据等级与推荐强度证据等级描述高质量(1级)进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度中等质量(2级)进一步研究很可能改变该疗效评估结果的可信度，且可能改变评估结果低质量(3级)进一步研究极有可能改变该疗效评估结果的可信度，且很可能改变评估结果，评估结果改变是不确定的推荐强度描述强烈推荐(A)高质量证据明确显示干预措施利大于弊，或者弊大于利微弱推荐(B)利弊关系不确定(因为证据质量低或利弊相当)时，不能确定为合理利用资源的干预措施Page6HE的发病机制与病理生理HE的病因、诱因、发病机制等共识1.各种原因引起的急、慢性肝功能衰竭，尤其是肝硬化等终末期肝脏疾病是我国肝性脑病/轻微型肝性脑病的主要原因[2b，A]。2.大多数肝性脑病/轻微型肝性脑病的发生均有诱因[2b，A]。出血、感染及电解质紊乱是常见诱因。3.氨中毒学说依然是肝性脑病/轻微型肝性脑病的主要机制，多种因素相互协同，相互依赖，互为因果，共同促进了肝性脑病/轻微型肝性脑病的发生和发展[2b，B]。Page7HE的病因严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏Page8HE的病因（一）导致肝功能严重障碍的肝脏疾病：1、肝炎病毒：其中HBV约占80%～85%2、药物或肝毒性物质：乙醇、化学制剂等3、妊娠急性脂肪肝4、自身免疫性肝病5、严重感染Page9HE的病因（二）门-体分流异常：存在明显的门-体分流异常，可伴或不伴有肝功能障碍（三）其他代谢异常1、尿素循环的关键酶异常2、其他任何原因导致血氨升高：如先天性尿素循环障碍均可诱发HE，但肝活组织检查证实肝组织学正常Page10HE的诱发因素1、消化道出血2、感染(特别是自发性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)3、电解质及酸碱平衡紊乱(如脱水、低血钾、低血钠)4、大量放腹水、过度利尿5、进食蛋白质过多6、便秘7、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)8、使用安眠药等镇静类药物Page11主要论点：血氨↑，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍支持：约80％的HE患者血氨水平明显增高，可达正常的3倍左右；肝性脑病患者采用各种降血氨的措施有效。挑战：但部分病例难以用氨中毒学说来解释①肝昏迷患者约20%血氨是正常的，但有神经精神症状；②部分肝硬化病人，虽然血氨明显升高，但不发生昏迷；③暴发性肝炎病人血氨水平大多正常，与临床表现无相关性，减氨疗法也无效果。HE的发病机制与病理生理（一）氨中毒学说是主要发生机制Page12HE的发病机制与病理生理（一）氨中毒学说NH3尿素酶氨基酸氧化酶鸟氨酸循环尿素75%25%（肠肝循环）血氨的正常合成及排出途径Page13HE的发病机制与病理生理（一）氨中毒学说血氨对脑组织的毒害作用干扰脑能量代谢干扰脑内神经递质干扰神经细胞膜离子转运增加脑水肿改变基因表达线粒体通透性转变(MPT)Page14HE的发病机制与病理生理（二）细菌感染与炎性反应①肠道细菌氨基酸代谢产物（硫醇与苯酚产生的内源性苯二氮卓类物质），细菌色氨酸的副产物（吲哚及羟吲哚）等，损伤星形胶质细胞功能、影响γ-氨基丁酸神经递质的传递②肝性脑病患者的炎性标志物（肿瘤坏死因子、IL-1及IL-6）水平明显增加，能影响血-脑屏障的完整性Page15HE的发病机制与病理生理（三）假性神经递质学说支持：用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺Page16HE的发病机制与病理生理（四）氨基酸不平衡学说支持：肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(从正常3～3.5下降至0.6～1.2)纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善Page17HE的发病机制与病理生理（四）氨基酸不平衡学说肝功能障碍门体侧支循环胰岛素↑→BCAA↓AAA↑BCAA/AAA降低AAA竞争入脑增多昏迷抑制正常神经递质生成促进假性神经递质生成Page18HE的发病机制与病理生理（四）其他低钠血症锰中毒乙酰胆碱减少Page19HE的临床流行病学共识1.失代偿期肝硬化患者常发生肝性脑病，发生率至少为30％;而且随着肝功能损害的加重，其发生率也增加，并提示预后不良[2a，A]。2.我国住院肝硬化患者中，轻微型肝性脑病的发生率约为39.9%。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性[2a，A]。3.不同研究报道的轻微型肝性脑病发生率不尽一致，主要是由于受所调查患者的肝病严重程度及所采用诊断标准(心理智力试验的选择、异常值的确定)的影响而不同[2b，B]。Page20HE的临床表现和诊断共识1.严重肝病和(或)广泛门-体分流患者出现可识别的神经精神症状时，如能排除精神疾病、代谢性脑病、颅内病变和中毒性脑病等，提示肝性脑病[1b，A]。2.根据基础疾病，可将肝性脑病分为A、B、C型[1d，A]。3.West-Haven分级标准是目前应用最广泛的肝性脑病严重程度分级方法[1b，A]。Page21HE的临床表现和诊断共识4.肝性脑病多有血氨增高，应严格标本采集、转运及检测程序以确保结果的准确性[1b，A]。5.脑电图和诱发电位等可反映肝性脑病的大脑皮质电位，以诱发电位诊断效能较好。但受仪器设备、专业人员的限制，多用于临床研究[1b，A]。6.头颅CT和MRI等影像学检查主要用于排除脑血管意外、脑肿瘤等其他导致神经精神状态改变的疾病；腹部CT或MRI有助于肝硬化及门-体分流的诊断[1b，A]。Page22HE的临床表现和诊断共识7.MRS和功能MRI可获得脑内分子和功能变化的证据，但其诊断效能尚待进一步研究[2c，B]。8.轻微型肝性脑病的诊断目前主要依靠神经心理学测试，其中NCT-A及DST两项均阳性可诊断轻微型肝性脑病[1b，A]。Page23HE的临床表现分型类型系统命名亚型亚类A急性肝衰伴肝性脑病无无B门体旁路性肝性脑病无肝细胞损伤性疾病无无C伴肝硬化和门脉高压和/或门体分流的肝性脑病发作性肝性脑病伴诱因自发性复发性（2次/年）持续性肝性脑病轻型重型治疗依赖型轻微肝性脑病无Page24HE的临床表现分型A型肝性脑病：发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等，其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。B型肝性脑病：由门-体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活组织检查证实肝组织学结构正常。Page25HE的临床表现分型C型肝性脑病：患者除脑病表现外，还常伴有慢性肝损伤及肝硬化等肝脏基础疾病的表现。C型肝性脑病以慢性反复发作的性格与行为改变、言语不清、甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征(Babinski)阳性等神经系统异常表现。Page26HE的West-Haven分级标准1234轻度的认知障碍、欣快或抑郁、注意时间缩短、加法计算能力下降、可引出扑翼样震颤倦怠或淡漠、轻度定向异常（时间或空间定向）、轻微的人格改变、行为错乱，语言不清、减法计算能力下降、容易引起扑翼样震颤嗜睡或半昏迷，但是对语言刺激有反应、意识模糊、明显的定向障碍、扑翼样震颤可能无法引出昏迷（对语言和强刺激无反应）0没有能察觉的人格或行为变化、无扑翼样震颤Page27HE的诊断要点1.HE的诊断主要依据急性肝功能衰竭、肝硬化和(或)广泛门-体分流病史、神经精神异常的表现及血氨测定等辅助检查，并排除其他神经精神异常。2.可以采用West-Haven分级法对HE分级，对3级以上者可进一步采用Glasgow昏迷量表评估昏迷程度。3.轻微型HE的诊断则依据HE心理学评分（PHES）,其中NCT-A及DST两项均阳性即可诊断轻微型肝性脑病。Page28数字连接试验-A（NCT-A）NCT-A为将随机排列的1至25数字按顺序连接起来，见左图。如果连接过程中出现错误，要立即纠正并从纠正处继续下去。记录所需的时间，包括纠正错误所需的时间。异常值（均值+2倍标准差）：年龄35岁，用时34.3s；35～44岁，用时45.7s；45～54岁，用时52.8s；55～64岁，用时61.9s。Page29数字符号试验（DST）DST是由数字1～9以及每个数字相对应的符号所组成，受试者按照这种对应关系，尽快在表格中分别填上数字的相应符号，每填对1格记1分（左图）。计算90s内的总得分。异常值（均值-2倍标准差）：年龄35岁，得分40.5分；35～44岁，得分35分；45～54岁，得分28.5分；55～64岁，得分26分。Page30临床肝性脑病分级评分标准（CHESS）项目0分1分患者是否知道现在是几月份？知道不知道或不说话患者是否知道现在是星期几？知道不知道或不说话患者是否能从10倒数到1，准确无误且不停顿？是不知道或不说话如果要求患者举起手来，患者是否能照做？是否患者是否理解你对他/她说的话？根据对1－4项的回答是不知道或不说话患者是否清醒？是嗜睡或很快入睡患者是否很易入睡，并且很难唤醒？否是患者能否言语？是否患者能否正确的表达自己？你能否理解患者说的话，患者是否不口吃?是否，患者不说话或不能正确表达Page31Glasgow昏迷量表检查项目表现分数眼球运动有自主反应呼喊有反应对痛刺激有反应没有反应4321运动反应按命令运动能对疼痛刺激作出定位反应屈曲回避动作疼痛刺激下去皮层屈曲运动疼痛刺激下去大脑强直伸直性运动无运动反应654321语言反应清楚浑浊不确切不理解无反应54321Page32HE的治疗共识1.寻找及去除诱因是治疗肝性脑病/轻微型肝性脑病的基础[2c,A]。2.肝性脑病1级和2级患者推荐非蛋白质能量摄入量为104.6～146.4kJ·kg-1·d-1，蛋白质起始摄入量为0.5g·kg-1·d-1，之后逐渐增加至1.0～1.5g·kg-1·d-1。肝性脑病3级和4级患者，推荐非蛋白质能量摄入量为104.6～146.4kJ·kg-1·d-1，蛋白质摄入量为0.5～1.2g·kg-1·d-1[1a,B]。Page33HE的治疗共识3.乳果糖是美国FDA批准用于治疗肝性脑病的一线药物，可有效改善肝硬化患者的肝性脑病／轻微型肝性脑病，提高患者的生活质量及改善肝性脑病患者的生存率。其常用剂量是每次口服15～30ml，2