全血细胞减少症相关疾病及机制

全血细胞减少症相关疾病及机制再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、恶性组织细胞病、低增生下性急性白血病、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞。主要通过骨髓象及其他相关检查加以鉴别1.再生障碍性贫血：是引起全血细胞减少最常见的疾病，表现为全血细胞减少、网织红细胞绝对值减少及白细胞分类淋巴细胞相对增高。其骨髓象特点为骨髓多部位增生减低或重度减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚(有条件应做骨髓活检可见造血组织均匀减少)2.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：患者可出现贫血、黄疸、脾大、睡眠后反复血红蛋白尿、全血细胞减少、骨髓红系增生。尿含铁血黄素（+），糖水试验及酸溶血试验（+）骨髓和外周血出现CD55－CD59－细胞可资鉴别。3.骨髓增生异常综合征（MDS）：是恶性克隆性疾病，出现一系至三系减少，骨髓活跃/减低，粒、红、巨核系出现病态造血，原始细胞比例可增高。4.恶性组织细胞病：患者高热，进行衰竭，出血，黄胆，肝大，脾大等，外周血可出现全血细胞减少，骨髓内有异常组织细胞。5.低增生下性急性白血病：患者可出现全血细胞减少，但骨髓中原始、幼稚细胞增多。6.自身抗体介导的全血细胞减少：Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少，可测得成熟或未成熟血细胞自身抗体，均表现全血细胞减少,骨髓增生活跃，对糖皮质激素、大剂量静脉丙球的治疗反应好。7.急性造血功能停滞：在溶贫、感染等发生，全血细胞尤其以RBC骤然下降，Ret降为0，骨髓三系减少，片尾部可见巨大原RBC，病程自限性。发病机制再障发病机制极为复杂，目前认为与以下几方面有关。1.造血干细胞内在增殖缺陷2.(1)再障骨髓中造血干细胞明显减少：干细胞集落形成能力显著降低，异常干细胞可抑制正常干细胞功能。Scope等应用抗CD34及抗CD33单克隆抗体对15例不同严重程度AA患者及11例正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)进行双色免疫荧光染色，通过荧光活化细胞分选术(FACS)检测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量，发现AA患者CD34细胞较正常人减少68%(p3.(2)SAA患者DNA修复能力明显降低：用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。(3)部分经免疫抑制剂治疗有效的病例：在长期随访过程中演变为克隆性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年，上述晚期克隆性疾病的发生率高达57%。(4)这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞：体外实验也证明再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。(5)应用3种X-连锁基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因、用M27beta;探针检测的DXS255)：检测再障发现11.1%～77%的病例为单克隆造血;Josten等用M27beta;探针测36例女性AA患者，仅l例其全血细胞表现为单克隆型。Kamp等联合应用PGK、Hbeta;RT及M27H3个探针检测了19例AA，18例可进行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者为单克隆型。进一步对其中4例进行了研究，分离纯化其髓细胞及淋巴细胞，二者均为单克隆起源，表明累及了早期干细胞。Tsuae等亦联合应用PGK、MBPRT及M27H3个探针检测了20例儿童AA患者，18例可进行克隆性分析，其中2例(11.1%)粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源。AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖，可能反映造血干细胞池的耗竭，出现严重骨髓衰竭。(6)未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成功。2.异常免疫反应损伤造血干细胞再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善，此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据。异基因BMT治疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外实验证明，再障患者T淋巴细胞(主要是CD8T细胞亚群)与造血功能衰竭密切相关，在急性再障T淋巴细胞常被激活，可抑制自身及异体祖细胞集落形成。Zoumbos等证明，再障患者T4/T8比例倒置，T8细胞活性增加，这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用。Gascon测定15例再障Tac细胞，其中11例增高，Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于预激活状态。Mentzel等分析9例再障患者，发现gamma;delta;-T细胞亚群表达delta;TCSl表型明显增加。Blustone等认为gamma;delta;-T细胞尤其是delta;TCSl-T细胞增高可能对造血起抑制作用。再障患者血清干扰素(IFN-gamma;)、肿瘤坏死因子(TNF-alpha;)及白细胞介素-2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高。3.造血微环境支持功能缺陷造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷，但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。4.遗传倾向再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向，儿童再障HLA-DPW3型抗原显著增高，患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低，并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制，对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明，少部分再障存在脆弱骨髓造血功能遗传倾向