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全面剖析:IgA肾病的治疗2015-09-2618:00来源:丁香园作者:kidney1234567字体大小-|+IgA肾病(IgAN)是世界范围内最常见的肾小球疾病。然而,原发性IgAN的治疗方案很大程度上仍然是基于专家共识或级别很弱的证据。缺乏大型的随机对照试验(RCT)为IgAN提供确切的免疫抑制方案。最近关于肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南中几乎所有与IgAN有关的推荐意见和建议都是低级别的证据。香港大学玛丽皇后医院的黎嘉能教授和唐智伟教授为此在KidneyDisease杂志上撰写了一篇关于IgAN治疗的循证医学方面的综述,我们一起来学习一下吧。非免疫抑制治疗阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)是IgAN的主要非免疫抑制治疗。Cheng等人在11项RCT研究中分析了585例患者,其中7项试验使用安慰剂或不治疗做对照,4项试验使用其它降压药作对照。与对照组相比,使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗具有显著的肾脏保护效应并降低蛋白尿。一项荟萃分析回顾了6项RCT研究共计109例患者,结果显示:在降低每日蛋白尿方面,ACEI和ARB联合治疗并不优于ACEI或ARB单独治疗,高钾血症风险没有增加。联合治疗对肾脏结局的长期效应还不清楚。另一项荟萃分析纳入了27项RCT研究总计1577例患者,使用ACEI,ARB或两者联用vs其它降压药,其它药物或安慰剂,结果显示:阻断RAS的获益似乎大于对IgAN患者的危害。但是这项荟萃分析未能证明使用任何一种降压药除了控制血压之外所获得的益处,没有评价主要的肾脏和/或心血管终点事件或长期的死亡率风险。阿利吉仑是相对新型的口服的直接肾素抑制剂(DRI),已在高血压和糖尿病肾病治疗中有所使用。Tang等人招募了25例在接受了最大推荐剂量的氯沙坦(100mg/天)治疗后仍有持续蛋白尿(24h尿蛋白1g/天)的IgAN患者,进一步接受DRI治疗。阿利吉仑治疗12个月后平均降低尿白蛋白/肌酐比值26%,在24%的患者中降低蛋白尿幅度≥50%。阿利吉仑治疗与显著降低血浆中肾素活性,血清IL-6和TGF-β水平有关。值得注意的是,在24%的患者中发现了短暂的高钾血症。来自香港的另一组研究者研究了22例尽管接受了ACEI或ARB治疗但仍有持续蛋白尿的IgAN患者。患者被随机分至口服阿利吉仑组或安慰剂组治疗4个月,然后经过洗脱期后再相互交换到另一组。在经过4-16周的治疗后,阿利吉仑组较安慰剂组蛋白尿水平显著更低。阿利吉仑治疗导致了eGFR和收缩压中度但显著性的降低。在这些患者中未发现严重的高钾血症(6mmol/L)。这两项预实验提示阿利吉仑,一种DRI,在接受ACEI或ARB治疗后仍有持续蛋白尿的IgAN患者中具有降蛋白尿效应。还需要更大型的RCT研究来证实直接抑制肾素的肾脏保护效应。RCT证据还不够强有力的证据包括鱼油、抗凝治疗和扁桃体切除术等任何其它非免疫抑制治疗措施的有效性。免疫抑制治疗既往一项纳入了13项RCT研究共计623例患者的荟萃分析认为免疫抑制剂是一个有希望的策略,需要进一步研究这一方法。这一领域的研究和许多其他肾脏病一样,被疾病缓慢进展的本质(10年生存率超过85%),显著的患者异质性和缺乏酷似人类IgAN的动物模型所阻碍。1.糖皮质激素相对大量的有关糖皮质激素的数据是由日本研究人员在早期贡献的。一项纳入了7项RCT研究共计386例患者的荟萃分析提示糖皮质激素对保护肾功能和降低蛋白尿具有显著效应,但是需要关注其胃肠道反应。另一项纳入15项准随机对照和非对照试验共计1542例患者的荟萃分析提示糖皮质激素治疗与蛋白尿减少和显著降低终末期肾脏衰竭的风险有关。此外,亚组分析还揭示了长期激素治疗较标准治疗和短期治疗更有效。最近一项纳入9项试验共计537例尿蛋白排泄1g/天并且肾功能正常的患者的荟萃分析提示,大剂量而且短期的激素治疗具有显著的肾脏保护作用,而小剂量且长期的激素使用没有此作用。肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南提示:在优化的支持治疗基础上使用糖皮质激素提供的额外获益的证据级别较低。KDIGO工作组推荐在已足量使用ACEI或ARB,血压控制良好后仍持续蛋白尿1g/天,且GFR50ml/min/1.73m2的患者中可以接受6个月疗程的激素治疗。一项旨在确定IgAN中激素治疗的有效性和安全性的多中心的临床试验正在进行中。最近,一项欧盟的VALIGA研究纳入了13个国家涵盖了IgAN整个疾病谱的1147例患者。中位随访4.7年,86%患者接受RAS阻断剂治疗,42%患者接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。根据IgAN的牛津病理分型进行肾脏病理分类,具有独立预测价值的病理MEST积分被糖皮质激素或免疫抑制剂治疗所降低。回顾性的亚组分析比较了糖皮质激素联合RAS阻断剂治疗的患者与仅仅只接受ACEI/ARB治疗的相匹配的患者,证实前者具有降低蛋白尿和延缓肾功能减退速率的作用。这些获益延伸至eGFR≤50ml/min/1.73m2的患者中,与蛋白尿的严重程度成比例的增加。2.环磷酰胺联合糖皮质激素世界范围内数个研究组提供了糖皮质激素冲击治疗联合环磷酰胺静脉或口服治疗延缓晚期IgAN进展的证据。这些研究均提示环磷酰胺和激素的联合治疗可能使肾衰竭风险非常高的患者(也就是那些GFR降低进展非常快和/或新月体损害很严重的患者)受益。由于副作用,在有真正新月体形成或急进性肾小球肾炎的IgAN患者中短期使用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗是合理的。肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南提示相似的方案(低质量的证据)。3.扁桃体切除术联合糖皮质激素长久以来,扁桃体切除术是IgAN的一个治疗选择,旨在移除有关来源的病原体,这些病原体可以在扁桃体隐窝里繁殖,巨噬细胞和B细胞可以在扁桃体滤泡里繁殖。这种特异性抗原的挑战被认为引起超常的IgA合成,因为来自IgAN患者扁桃体的淋巴细胞较对照者表现出产生较高的二聚体和未糖基化的IgA1。在日本,扁桃体切除术/激素冲击治疗常用于治疗早期预后较好的IgAN患者。最近一项纳入7项非随机性研究(6项来自日本,1项来自中国)共计858例患者(534例进行了扁桃体切除术,324例未切除)的荟萃分析显示扁桃体切除术无论联合标准激素治疗还是激素冲击治疗,均比单用扁桃体切除术或单用激素治疗有更高的缓解率和有利的长期有效性(经过5年随访和10年随访获得数据)。除了日本之外,扁桃体切除术的获益基本上不那么令人印象深刻。一项纳入61例白人患者的回顾性综述分析显示,经过20年随访,扁桃体切除术并没有改变疾病进展的速度。最近,一项匈牙利的研究纳入了166例未行扁桃体切除术的IgAN患者和98例接受了扁桃体切除术的患者,研究结果提示扁桃体切除术可能延缓了肾脏病进展,尤其是有肉眼血尿的患者。一个有趣的发现是,扁桃体切除术后血清半乳糖缺乏的IgA1水平降低表明腭扁桃体是产生半乳糖缺乏的IgA1细胞的主要场所。然而,扁桃体切除术在IgAN中的临床有效性被最新的两项研究完全给毁了。Sato等人发现在肾移植术前进行扁桃体切除术并不能影响IgAN的复发。更重要的是,日本第一项全国多中心的RCT研究未能证实扁桃体切除术联合激素冲击较单用激素冲击有任何有益效应。在一项纳入112例中国患者的队列研究中,扁桃体切除术并不独立与临床缓解相关,也不改善肾脏生存率。2010年肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南不推荐对IgAN患者进行扁桃体切除术(低质量的证据)。4.钙调磷酸酶抑制剂在IgAN中使用环孢霉素的早期经验并不有利。接受环孢霉素联合激素治疗的患者较单用激素治疗的患者蛋白尿水平降低幅度更大,在病理较轻的患者中缓解率更高,但是联合治疗会出现肾功能较基线血清肌酐水平升高和暂时性肾功能恶化。此外,联合治疗组发生严重感染的患者也更多。由于潜在肾毒性,这些数据阻碍了环孢霉素在IgAN中的滥用。关于其它钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司)的数据非常少。Zhang等人报道了在14例难治性IgAN患者中使用他克莫司诱导了蛋白尿的缓解,并认为可能是通过稳定足细胞骨架介导的。Kim等人证实,在血压正常的IgAN患者中他克莫司有效地降低了蛋白尿,并认为他克莫司可以作为不能耐受降压药物的患者糖皮质激素和ACEI/ARB之外的替代治疗。5.硫唑嘌呤(Aza)一项随访10年纳入74例IgAN患者的回顾性分析显示长期使用Aza联合小剂量泼尼松治疗相较于未治疗的对照组不能改变临床病程。但是在大量蛋白尿(3g/天)和基线血清肌酐1.4-2.5mg/dl的患者亚组分析中,这一免疫抑制方案较对照组降低了血清肌酐水平翻倍的风险(27%vs78%),还延缓了进展至终末期肾衰竭(17%vs55%)。日本儿科IgAN治疗研究组将新诊断的78例IgAN儿童随机分为接受泼尼松龙,Aza,肝素-华法林和双嘧达莫联合治疗或仅仅只联合肝素-华法林和双嘧达莫治疗。包括了Aza的治疗降低了尿蛋白和血清IgA水平。该研究的缺点在于缺乏基线蛋白尿和肌酐清除率的数据以及两组血压控制的数据。意大利一项纳入207例患者的前瞻性随机研究显示,在蛋白尿≥1g/天,血浆肌酐≤2.0mg/dl的IgAN患者中,在糖皮质激素基础上加用Aza较单用糖皮质激素,在肾脏生存方面不能获得额外的益处。有趣的是,在同一患者队列中,研究者们观察了血浆肌酐≥2.0mg/dl的患者。两组患者6年的肾脏生存率相似。在Cox分析中,在慢性肾功能不全的患者中,加用Aza虽然增加了副作用,但可能较单用糖皮质激素轻度的更加有效。因此目前的数据建议加用Aza治疗性优势有限,并且可能有潜在的毒性。6.吗替麦考酚酯(MMF)到目前为止,在IgAN中使用MMF发表了6项RCT研究,争议多于共识。虽然这些试验产生了相互矛盾的结果,但它们在患者的选择和治疗疗程上有显著的差异,值得注意。总的来说,MMF似乎在中国人中降低蛋白尿有效,但在白人中不一定有效。因此种族差异可能是这些试验观察到不同结果的一个可能原因。另一个可能的原因是不同研究中纳入的患者病变程度不一样,可能在严重的IgAN病变患者中MMF获益的有利结果更多。除了减少IL-6产生和系膜与IgA结合,MMF还可能通过其它机制减轻IgAN的病变。最近的一项研究显示霉酚酸(来自于MMF)可以上调核心1β3-Gal-T细胞特异性分子伴侣(Cosmc)的表达,因此逆转IgAN患者外周淋巴细胞中异常O-糖基化的IgA1水平。Cosmc表达受损和异常O-糖基化缺乏的IgA1在IgAN的致病机制中起到重要作用。关于MMF在IgAN中的有效性还需要进一步的观察和研究来提供更确定的答案。2012年肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南不推荐在IgAN患者中使用MMF(低质量的证据)。其它治疗方法体外研究显示过氧化物酶体增殖活化受体-γ(PPAR-γ)激动剂通过下调血管紧张素1型受体的表达,能够减轻IgAN活化的肾小管上皮细胞中的炎症反应。予以PPAR-γ和ARB的双重治疗,在减轻肾小管上皮细胞中的炎症反应和血管紧张素Ⅱ信号方面能够提供协同效应,并且这种治疗获益在IgAN的动物模型中也得到证实。在16例患者中予以针对回盲部肠道Peyer’s结的布地奈德灌肠治疗6个月,接着观察3个月,结果显示能降低蛋白尿23%,并且中等程度的增加GFR8%。基于这些令人鼓舞的结果,正在欧洲计划开展一项多中心Ⅱb期的试验。在24例未接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的IgAN患者中研究了他汀类药物肾脏保护作用的多效性。经过一年的他汀类药物治疗,虽然蛋白尿没有明显的降低,但是eGFR增加了8%。包括替代途径和凝集素途径在内的补体活化在IgAN致病机制中起重要作用。Rosenblad等人给予由于难治性免疫抑制治疗,疾病快速进展导致肾衰竭的IgAN患者依库利珠单抗(抗C5)治疗,结果使得肾功能稳定并降低蛋白尿。在停止治疗后肾功能迅速恶化,在一剂依库利珠单抗治疗后肾功能又暂时恢复。脾酪氨酸激酶(SYK)是一种参与免疫受体细胞信号下游通路的细胞内蛋白酪氨酸激酶,其在IgAN中的潜在作用还在研究之中。在I
本文标题:全面剖析IGA治疗
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