关于制剂部分CTD的讨论20150818

孟翔宇2015.08.24所参考文献QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms国食药监注[2010]387号化学药品CTD格式申报资料撰写要求美国仿制药申报最新要求和案例分析--马小波江德元主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版）口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）化学药物制剂研究技术指导原则CTD模块33.2.P.1剂型及产品组成化学药品CTD格式申报资料撰写要求撰写提示：这一部分主要以表格的方式列出单位剂量产品的成分，各成分含量、作用以及所采用的标准。问题：最终产品的成分及组成是什么？每一种辅料的作用是什么？问题：你的配方与参照药品的不同之处是否会导致潜在的疗效等同性方面的问题？美国仿制药申报最新要求和案例分析美国仿制药申报最新要求和案例分析美国仿制药申报最新要求和案例分析美国仿制药申报最新要求和案例分析撰写提示：药用辅料安全用量数据库：药用辅料手册美国仿制药申报最新要求和案例分析3.2.P.2产品开发化学药品CTD格式申报资料撰写要求撰写提示：这一部分一般包括以下内容：概述药品的组成：原料药和辅料；概述辅料在配方中的功用；概述配方的研发；描述制造工艺的开发和工艺放大过程；概述容器封闭系统；微生物试验描述；兼容性。美国仿制药申报最新要求和案例分析在处方组成之前应添加综述内容，包括目标产品概况（产品质量、溶出曲线等）、剂型选择理由、原研基本情况等内容。《化学药物制剂研究技术指导原则》要求：药品申请人通过对原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。三、剂型的选择剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：（一）药物的理化性质和生物学特性药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。（二）临床治疗的需要剂型的选择要考虑临床治疗的需要。（三）临床用药的顺应性。临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。。另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。化学药物制剂研究技术指导原则目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签中未列出QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms原研对照药的分析1.临床参考列表药品(RLD)为商品名20mgAcetriptan片，于2000年在美国批准(NDA211168)用于治疗缓解中度至重度症状。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40mg(即一日两次，每次一片)。单位剂量的单片可与食物或不与食物服用。商品名20mgAcetriptan片，应用一杯水整片吞服。2.药动学Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms3.药物释放对于像acetriptan的生物药学分类系统(BCS)II类化合物的吸收，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD片剂的溶出。开始，使用该产品在FDA溶出方法数据库中推荐的溶出方法(用USP装置2(桨法)，转速为75rpm，900mL含2.0%w/v十二烷基硫酸钠(SLS)的0.1NHCl溶出介质)。溶出介质的温度维持在37±0.5°C，用UV分光光度法在282nm波长处测定药物浓度。也得到了在含2.0%w/vSLS的不同pH值(pH4.5醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液)溶出介质的RLD片剂的药物释放。如图1所示，使用FDA推荐的方法，RLD片剂显示出快速溶出，对介质pH值不敏感。图1使用USP装置2，75rpm转速的900mL含2.0%w/vSLS的介质(pH值如图所示)中，RLD的溶出曲线QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms3.理化性质RLD片的理化性质概述在表2中。性质包括了测定ACE12345，一种已知降解物，在临失效产品中的浓度。QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageFormsQualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageFormsQualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms4、组分基于RLD标签，专利文献和倒序工程，表3列出了商品名20mgAcetriptan片的组分。每个辅料提供的浓度与之前的经验一致，低于FDA批准的口服固体制剂非活性成分数据库(IID)所列出的浓度。:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms3.2.P.2.1.1原料药问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？问题：有什么证据支持辅料和原料药之间的兼容性？（一）原料药原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。1、理化性质原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。化学药物制剂研究技术指导原则2、生物学性质原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。3、相容性研究本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。化学药物制剂研究技术指导原则撰写提示：这一部分的问题要求提供与制剂生产及性能相关的原料药的关键特性（如晶型、溶解性、流动性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料药和辅料的相容性试验结果，及晶型和粒度分布对溶出度的影响。还要求提供制剂与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果（溶出度和杂质分析）。问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？美国仿制药申报最新要求和案例分析在产品开发过程中考虑的该原料药的属性是：•原料药的溶解度及其pH直的依赖性。•在原料药的多晶态形式。•原料药的稳定性。•原料药微粒的流动性。•原料药粒度的大小。2.1.1原料药2.1.1.1物理性质物理性状：如下物理性状适用于acetriptanIII型。外观：白色至类白色，结晶性粉末粒子形态：板状晶体粒度分布：使用MalvernMastersizer粒度仪测量原料药批#2的PSD。结果如下：d10–7.2μm;d50–12μm;d90–20μm。这可代表选择用于最终药品处方的原料药PSD。固态形式：目前为止，文献报道了3种不同晶型(I,II和III型)。使用不同溶剂和结晶条件制备了3种不同晶型。3种多晶型物的每种溶解度和熔点都不相同。多晶型III最稳定，熔点最高。DMF持有人提供了稳定的acetriptan多晶型III，基于通过XRPD和DSC得到的内部批分析数据。强降解测试确认未观察到多晶型转换，晶型III在高温，高湿，UV光和机械应力的强降解条件下保持稳定。QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms所以预期在生产工艺中无相变。晶型III的熔点和2θ值的特征包括在原料药质量标准中作为控制策略的一部分。为确认其物理稳定，在实验室规模研究中对最终药品取样以评估加工条件是否影响原料药的多晶型。XRPD数据表明原料药晶型III的2θ峰特征在最终药品中保持不变。代表性曲线见图7。使用一种先进的XRPD技术来检测药品中可能的相变，因为药品中原料药的浓度为10%。图7制剂，MCC,乳糖和原料药的XRPD曲线图8acetriptan的SEM图最稳定的多晶型(III型)显示板状形态，如图8所示。QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms熔点：约186°C(III型)随pH值而变的水性溶解度：测量了acetriptan晶型III在水性介质中随pH值而变的溶解度，见表9。Acetriptan的水性溶解度低(~0.015mg/mL)，在整个生理pH值范围内恒定，由于分子的亲脂性。吸湿性：Acetriptan晶型III为非吸湿，在处理，运输或贮存中不需要专门避湿。使用蒸汽吸附分析仪进行了吸湿性研究。温度维持在25°C。每种条件下，物料暴露于逐步增加的相对湿度(10%～90%)下达150分钟。原料药为非吸湿，在90%RH下吸附量低于0.2%w/w。QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms密度(松密度，振实密度和真密度)和流动性：测量了acetrip