制药工艺学总结第四章

各步反应条件的研究和优化的目的：加速反应、提高收率和减少副反应的发生影响反应速度的因素：（1）简单反应以反应分子数和反应级数分为：1.单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2.双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。3.零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。某些光化学反应、表面催化反应、电解反应（2）复杂反应1.可逆反应2.平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应3、连续反应反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应的用量，以增加主反应的竞争力。可采取增加反应物之一浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。反应时的溶剂和溶剂化效应：1.溶剂对反应速度的影响有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。溶剂化（水化）指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。2.溶剂对反应方向的影响3.溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。重结晶溶剂的选择重结晶是利用固体混合物中目标组分在某种溶剂中的溶解度随温度变化有明显差异，在较高温度下溶解度大，降低温度时溶解度小，从而能实现分离提纯。重结晶溶剂选择原则①与被提纯的物质不发生反应。②对被提纯的物质的溶解度在热的时候较大，冷时较小。③对杂质的溶解度非常大或非常小（前一种情况杂质将留在母液中不析出，后一种情况是使杂质在热过滤时被除去）。④对被提纯物质能生成较整齐的晶体。勿选择沸点比待结晶物质的熔点还要高的溶剂温度对反应速率的影响可归纳为四类：一般反应爆炸反应催化加氢或酶反应反常反应多数反应是在常压下完成的，但是有些反应需要加压才能有较高的产率，但是压力对液相反应和固相反应一般影响不大；气相：反应物是气体；气固相反应：反应物之一是气体，如催化氢化；反映在液相中进行，所需反应温度超过反应物的沸点，加压有利于反应。催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。催化剂能加快反应速率，它的目的缩短反应时间，不能改变化学平衡。它是通过改变反应历程实现催化作用的。催化剂对于正反应速率常数和逆反应速率的常数的影响是相同的。即正反应的优良催化剂可是逆反应的优良催化剂2)催化剂具有特殊的选择性催化剂的活性及其影响因素影响催化剂活性的因素较多：1)温度绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。3)载体（担体）催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。同时还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。4)催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。一单因素优选一、二分法法对分法也叫平分法，是单因素试验设计方法适用于试验范围（a,b）内，目标函数为单调（连续或间断）的情况下，求最优点的方法。每次选取因素所在试验范围（a,b）的中点处C做试验。二、0.618法（黄金分割法）0.618是单因素试验设计方法，又叫黄金分割法。这种方法是在试验范围内（a,b）内，首先安排两个试验点，再根据两点试验结果，留下好点，去掉不好点所在的一段范围，再在余下的范围内寻找好点，去掉不好的点，如此继续地作下去，直到找到最优点为止。三、分数法（斐波那契法）利用这组分数进行安排试验，进行优选的方法，称为分数法。双因素优选法正交试验法正交试验法就是利用正交表来合理安排和分析众多因素的试验方法。它可以用较少的试验次数获得较优的结果。正交实验设计的步骤1）找出制表因子，确定水平数；2）选取适合的正交表3）制定实验方案4）进行实验并记录结果5）实验结果的计算分析L表示正交设计，t表示水平数，q表示因素数，n表示试验次数。选用L8(27)表均匀设计及优选方法均匀设计表用Un(tq)表示。U表示均匀设计，t表示因素的水平数，q表示因素数，n表示试验的次数。