二线HAART

治疗失败的确定与二线治疗方案重庆市公共卫生医疗救治中心重庆市传染病医院重庆市结核病治疗中心陈思源6653870365502061临床治疗失败免疫学治疗失败病毒学治疗失败数周-数月治疗失败的确定病毒学治疗失败病毒抑制不完全病毒反弹光点现象（blips）病毒抑制不完全24WVL400C/ml48wVL50C/ml1个月VL下降＜1logc/ml绝大多数病人治疗1-4W后就可以病毒反弹开始为病毒抑制，但此后反复多次检测病毒载量阳性50-500，500-1000，5000,10000光点现象（blips）1.单次病毒载量达到50-200c/ml。2.需重复检测，通常认为是与临床治疗相矛盾的实验室误差3.持续病毒载量升高才是病毒学治疗失败免疫学失败治疗后第一年，CD4增加不到25-50/mm3，或降低至治疗前基线水平以下注：患者在接受抗病毒治疗后的第一年，CD4+T淋巴细胞计数平均涨幅应该约为150/mm3基线低治疗效果也较差刚刚开始治疗的一段时间涨幅大，而后的上升较小临床治疗失败需要除外免疫重建炎性综合征（IRS）定义：与免疫恢复相关的非典型炎症疾病多种机会性病原体与特异性免疫恢复相关（如TB、CMV、MAC、HCV等）发生在1W-数月，多发生在8周内治疗后发生和原机会性感染加重临床治疗失败抗病毒治疗后至少3个月后出现复发或出现新发的机会性感染新发或者复发WHO临床分期Ⅳ期疾病WHO临床Ⅳ期严重疾病期（艾滋病）HIV消耗综合征肺孢子菌肺炎反复严重的细菌性肺炎慢性单纯疱疹感染（超过一个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染，或者任何的内脏器官感染）食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或肺部真菌感染）肺外结核卡波济肉瘤巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）弓形虫脑病HIV脑病肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）播散性非结核分枝杆菌感染进展性多灶性脑白质病慢性孢子虫病慢性等孢子虫病播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤）侵袭性宫颈癌非典型播散性利什曼原虫病有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎国家免费二线艾滋病抗病毒药物更换标准判断治疗失败换药药物毒副反应换药何时考虑更换二线药物p112医学条件评估依从性评估治疗失败患者的发现更换药物规律随访观察判断治疗失败换药病例入选标准既往接受一线治疗患者，必须具备以下两个条件才能考虑更换新的治疗方案：确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性。患者连续接受过一线治疗方案至少12个月以上。根据各地检测能力不同，制订相应换药时机标准WHO临床１期WHO临床２期WHO临床３期WHO临床４期耐药检测a显示发生耐药突变无论VL及CD4T淋巴细胞计数多少换药换药换药换药免疫学失败b同时VL＞10000拷贝/mlc考虑换药考虑换药换药换药免疫学失败b没有条件进行VL检测暂不换药密切观察暂不换药密切观察考虑换药换药更换为二线药物之前流程发现治疗失败监测病毒载量和CD4确定存在治疗失败鉴别是因为药物耐药或是毒副反应依从性因素怀疑治疗失败的患者咨询重庆市艾滋病临床治疗专家组记录在NCAIDS免费抗病毒治疗失败记录表上注释a：对于ＶＬ＞１０００拷贝／ml的患者，建议先对患者进行依从性教育、确认依从性良好情况下，服药３个月后再次复查，如果ＶＬ下降＞１log10拷贝／ml时，可继续随访观察。没有显著意义下降的（＜１log10拷贝／ml），进行耐药检测。注释b：诊断免疫学失败标准（至少满足下列标准之一，除特殊标注５岁以下患者标准外，其他标准适用于所有年龄段患者）：CD4＋T淋巴细胞计数低于开始一线治疗前的基线水平（连续２次，间隔３个月以上）连续２次（间隔３个月以上）CD4＋T淋巴细胞计数由治疗峰值下降＞５０％或CD4％降至该年龄段严重免疫抑制吁yu值以下（＜５岁患者）对于连续接受治疗超过１年以上CD4＋T淋巴细胞计数没有达到过１００个／ul或CD4％上升＜５％（５岁以下患者）。（建议确认服药依从性并进行病毒载量检测，警惕免疫重建功能不良。）注释c：VL结果建议在确认依从性良好情况下，服药３个月后再次复查，仍超过１００００拷贝／ml，再考虑符合换药的病毒学标准。鉴于药物更换时机的复杂性，现有的临床分期、CD4＋T淋巴细胞计数及ＶＬ尚不能完全准确的评估患者是否发生耐药，故应尽量争取为患者进行耐药检测。推荐更换的二线药物治疗方案既往治疗方案d4T/AZT+3TC/ddI+NVP/EFV二线治疗方案TDF(儿童ABC)+3TC+LPV/r有耐药检测结果时可根据患者的耐药突变特点进行个体化药物更换耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变仍继续使用3TC仅有NNRTIs突变，未发生任何NRTIs突变可以仅将NNRTI替换为LPV/r如发生NRTIs高度耐药，可能对TDF不敏感仍更换为TDF因药物毒副反应更换二线药物表原使用药物毒副反应更换药物d4T乳酸酸中毒TDF(ABC儿童)AZT乳酸酸中毒TDF(ABC儿童)ddI乳酸酸中毒TDF或3TCNVP超敏反应严重皮疹（３级以上皮疹）肝炎（３－４级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染）更换EFV无效后可更换LPV/rEFV超敏反应严重皮疹（３级以上皮疹）肝炎（３－４级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染）持续而严重的中枢神经系统毒性LPV/r使用IDV方案的患者使用IDV方案的患者，直接将方案更换为TDF+3TC+LPV/r。WHO推荐的换药标准•WHOGuidelines,AdultsandAdolescents,2006（或者更低）；或者通过三个治疗峰值（如果已知）后下降50%；或者CD4水平持续低于100cells/mm3e病毒学失败血浆病毒载量超过10,000copies/mlf23美国DHHS指南对治疗失败的定义更加严格，主要指病毒学检测结果病毒学失败不完全的病毒学反应24周后VL400copies/ml48周后VL50copies/ml病毒学反弹：在被抑制后VL再次可以被测得（例如50copies/ml）免疫学失败无法使得CD4达到或者维持在一个界限值之上（尽管病毒被抑制）例如，CD4350-500或者在治疗前的CD4基础上上升少于50-100临床失败无需等待临床失败的出现其他注意事项（一）药物毒副反应监测药物毒副反应监测TDF决定使用TDF前，应检测肾功能，对于肾功能受损的患者可以在专家指导下根据肌酐清除率调整剂量。使用TDF过程中也应3-6个月检测肾功能指标。目前TDF并没有被批准用于小于18月患者。ABC儿童患者在使用ABC后应警惕超敏反应的发生，一旦诊断超敏反应，应禁止再次使用ABC。LPV/r使用LPV/r的患者应注意监测血脂（包括甘油三脂及胆固醇）。血友病患者使用LPV/r可能加重出血倾向，因此要注意密切监测。（二）复方新诺明的使用对于治疗失败，患者CD4＋T淋巴细胞计数＜2００个／ul时，需再次给患者使用复方新诺明预防性治疗，待CD4＋T淋巴细胞＞2００个／ul并稳定3-6个月时方可停用。（三）使用包括LPV/r方案时，如患者发生结核因利福平减低LPV/rAUC超过７５％，应与专家探讨，选择采用利福布丁代替利福平、停止治疗或不使用含有利福平的方案的措施。继续使用导致病毒学失败的药物加快了耐药的发生MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64227CD4计数病毒载量病毒学失败免疫学失败临床失败耐药二线药物介绍及使用注意事项克力芝(Lopinavir/ritonavir,Kaletra)洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。1.1作用机理－洛匹那韦作用于HIV的生命周期1.药理药效学、药动学药效学HIV-1蛋白酶抑制药，可阻止Gag-Pol大蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。药动学口服洛匹那韦400mg后，1小时内达血药浓度峰值(Cmax)，同时服用利托那韦，约5小时洛匹那韦达Cmax，约为6ug/ml，给药后24小时，利托那韦的血药浓度大于0.1ug/ml。在肝广泛代谢，主要经细胞色素P450(CYP)3A4代谢，洛匹那韦主要经粪便排泄(约80%)。约20%的洛匹那韦以原形随粪便排出，低于3%的洛匹那韦以原形随尿液排出。Kaletra、克力芝NFVNFVSQV2000LPV/RTVSGCorLPV/RTVFCT/Tabletor1995-1997-200450020025062520042005lopinavir(400mgbid)Ritonavir100mgbidboost每粒含洛匹那韦l33.3mg与利托那韦33.3mgKaletra、克力芝剂型改变NFVNFVSQV2000LPV/RTVSGCorLPV/RTVFCT/Tabletor50020025062520042005对6个月到12岁的患儿推荐下列剂量对体重40kg或以下的患儿，等效剂量为一次(230/57.5)mg/m2，一日2次〉45kg同成人剂量（一次（400/100），一日2次）对12岁以上的患儿同成人。高IQ（75倍）Ctrough药物浓度每次给药后时间(小时)低IQCtrough药物浓度每次给药后时间(小时)EC50EC50克力芝能维持高的病毒抑制指数（IQ*）*IQ，InhibitoryQuotient=Ctrough/EC50Ctrough=下次给药前的血浆药物浓度，是检测药物暴露的方法EC50=抑制50%病毒复制所需药物浓度，检测病毒株对某种药物易感性的方法克力芝其他PI【不良反应】常见不良反应为腹泻，通常为轻中度。不耐受GI，恶心，呕吐乏力血友病的病人可能有增加出血的危险远期并发症转氨酶升高血糖升高+脂肪重新分布和血脂异常++【药物相互作用】辛伐他汀（舒降酯）、阿伐他汀、洛伐他汀合用升高血药浓度，增加肌病和横纹肌溶解症的风险可选用普伐他汀（普拉固）、罗舒伐他汀蛋白酶抑制剂与利福霉素SQVIDVNFVAPVLPVNVPEFV利福平-84%-89%-82%-82%-75%-37%-25%利福布丁-40%-32%-32%-15%0-16%0Finchetal.ArchInternMed2002;162:985-92【药物相互作用】利托那韦抑制地高辛的代谢，使其血药浓度升高，毒性(恶心、呕吐、心律失常)增强。利托那韦抑制西地那非或伐地那非的代谢使后两者血药浓度升高，引起不良反应(低血压、视力改变和阴茎异常勃起)。故使用本药者，其西地那非剂量最大不超过每48小时25mg。【药物相互作用】与NVP、EFV等合用，洛匹那韦浓度可降低，应增加本药剂量。与EFV同用时，剂量调整如下:成人剂量（一次（533/133），一日2次）体重50Kg以下的患儿，等效剂量为一次(300/75)mg/m2，一日2次。利托那韦与去羟肌苷同用，由于两者剂型不相容，可导致两者均失活。因此，这两种药应分开服用，间隔时间至少2.5小时替诺福韦（Tenofovir，TDF）洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。1.1作用机理－洛匹那韦作用于HIV的生命周期1.药理商品名：Viread韦瑞德一种核苷酸反转录酶抑制剂（NRTI)TDF常常被认定为二线药物，特别当所在国家使用胸腺嘧啶核苷酸类似物（d4TorAZT)作为一线药物（WHO)在某些国家（如美国），作为一线药物在中国的抗病毒药物治疗手册中，作为二线成人治疗方案每片300mg，每日口服１片无需在餐后服用肾消除，Ｔ１／２（