关于治疗精神分裂症的第二代抗精神病药物与第一代药物的比较的荟萃分析

第二代抗精神病药与第一代抗精神病药物治疗精神分裂症的一项Meta分析摘要背景目前第二代抗精神病药物是否优于第一代抗精神病药物仍存在争议，本研究对一些随机对照试验进行Meta分析，比较两者应用于精神分裂症患者的疗效。方法将9种二代抗精神病药与一代抗精神病药进行比较，效应指标包括药物的整体疗效（主要结果），阳性、阴性和抑郁症状，复发，生活质量，锥体外系副反应，体重增加，和镇静作用。结果纳入150项双盲，主要是短期研究，21533名受试者。开放研究因系统地（？）支持第二代药物而予以排除。其中有4种药物在总体疗效上优于第一代抗精神病药物，效应值小到中度？。氨磺必利−0.31[95%CI−0.44~−0.19,p0.0001],氯氮平−0.52[−0.75~−0.29,p0.0001],奥氮平−0.28[−0.38~−0.18,p0.0001],利培酮−0.13[−0.22~−0.05,p=0.002])。其余二代药物并未比第一代药物更有效，包括改善阴性症状的疗效。因此目前对阴性症状的效能尚不能作为非典型抗精神病药的核心作用。第二代抗精神病药引起的锥体外系副反应比氟哌啶醇（即使是低剂量)少。少数药物比低效价的一代抗精神病药的锥体外系副反应少。除阿立哌唑和齐拉西酮外，第二代抗精神病药与氟哌啶醇相比，更能引起不同程度的体重增加，但并不比低效价的一代抗精神病药物明显。第二代药物的镇静作用也不同。我们隐去调节变量如企业赞助，比较剂量，或抗帕金森药物的一致效应（？）。注释第二代抗精神病药物的很多性能各异，并非同质性分类。本项Meta分析为基于疗效、副反应、经济的个性化治疗提供数据。资金供应国家心理健康研究所。引言2003年第二代(非典型)抗精神病药在美国的销售额为$75亿1，如此高的成本引发了其与一代抗精神病药物获益的持续的争论。以往研究2,3的局限性在于只分析了总体疗效一项结果，即使二代抗精神病药声称其主要优点在于其广泛的效应谱。有研究者认为这些药物尤其在改善阴性症状，抑郁，和提高生活质量上优于传统的抗精神病药物。除了锥体外系副反应较少出现外，上述这些问题的改善效应被认为是第二代抗精神病药物的最大特征。以往的荟萃分析（除Cochrane系统评价外）并未完全评估副反应，但这是药物选择很重要的标准。此外，评估抗精神病药的随机对照试验在不断增加，有必要进行新的Meta分析。本研究对随机对照试验进行Meta分析以比较第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物在治疗精神分裂症患者上的疗效。方法检索（没有语言限制）Cochrane精神分裂症专业组4资料，美国食品和药物管理局网站，和以往随机对照试验的综述2-4，选取其中口服第二代抗精神病药（阿米舒必利，阿立哌唑，氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，舍吲哚，齐拉西酮，佐替平）与第一代抗精神病药对比治疗精神分裂症或相关疾病（分裂情感性精神病，分裂样精神病或妄想障碍，无论使用何种诊断标准）的研究。检索Medline2005年8月至2006年10月的文献。将Cochrane精神分裂症专业组资料编制成与规的十个电子数据库一致的检索条目（？？？不会翻），并辅以手工查阅相关期刊和会议记录4。根据Cochrane手册5，只纳入符合质量标准A（恰当的随机化）和B（通常无细节的随机状态）的研究。为了固定剂量研究，我们只选择据报道最佳剂量的第二代抗精神病药物研究（阿米舒必利50-300mg/d主要治疗阴性症状，400–800mg/d治疗阳性症状，阿立哌唑10-30mg/d，奥氮平10-20mg/d，喹硫平250mg/d，利培酮4-6mg/d，舍吲哚16-24mg/d，齐拉西酮120–160mg/d）。需要注意的是如果我们将使用喹硫平的阈值剂量提高，效能可能会降低，因为在相关研究中750mg/d是最小有效剂量6。在临床抗精神病药干预效应试验(CATIE)7研究中，应用阳性与阴性症状量表（PANSS）总分与生活质量分，这些量表可以单独应用于没有迟发性运功障碍的所有病人8,9,，允许组间换药的研究也被纳入其中10-12。这些研究的纳入或排除与其他CATIE7的结果对结果没有重要影响。数据析取和结果变量两位研究者(DA,CL,SL)独立析取全部数据。我们联系第一作者（如果地址可用）及二代抗精神病药的制造商以获取缺失数据。对总体症状改变的平均值进行评估，按照以下顺序：PANSS总分自基线的改变，如果不适用接下来是简明精神病评价量表（BPRS）的改变值，然后是至研究终点时这些量表的分值。我们也分析阳性、阴性及抑郁症状，总体生活质量，我们分析治疗所需病例数（NNT）、致危害所需病例数（NNH）的二分类结果应答率及复发率。PANSS或BPRS从基线减少50%，或临床总体印象量表的明显改善分作为首选的界定值4,13。然而如果这些不可用，我们会选用各位作者的反应定义。本研究还分析了体重增加和镇静作用。对于锥体外系副反应，主要的结果是抗帕金森药物的应用；与低效价的一代药物相比，应用抗帕金森药物鲜有报道，因此我们将至少应用一种抗帕金森药作为这些研究的结果。在meta-回归分析中，我们将预防性应用抗帕金森药物对锥体外系副反应的不同效应进行评估，锥体外系副反应量表的结果作为因变量。Meta分析统计对连续资料采用标准化均数差Hedges’g校正(?)。未报道SD值者计算其他统计指标或其余研究的均数。合并这些研究时采用标准逆方差加权（？）。我们并未对研究质量进行加权，因为对不同的质量标准进行多少加权尚无经验依据5。对于二分类变量资料采用单次随机分析终点评估，主要计算相对危险度（RR），危险差，及NNT或NNH。因为采用I2统计分析14的一些资料存在很大的异质性，我们始终采用Der-Simonian和Laird15效应模型进行统计分析。将双盲研究与开放标记或单盲研究进行对比发现，开放标记及单盲研究系统地支持二代抗精神病药。因此本研究只对双盲研究进行再分析。对限定最大似然比的随即效应进行回归分析或灵敏度分析，或囊括二者，我们评估了厂商赞助，慢性化，研究持续时间，东（主要是中国）西方研究，对比剂量，锥体外系副反应在二代抗精神病药与一代抗精神病药、预防性抗帕金森药、氟哌啶醇及低效价对照药物（限定为小于或等效于氯丙嗪）16之间的差异。对于后四种因素，我们检验了一代抗精神病药引起的锥体外系副反应可以掩盖精神分裂症症状并错误的提示二代药物更好1,2,17这一假说。采用以下截断值对对照药物的剂量效应进行分析：氟哌啶醇12mg/d2,16或7.5mg/d(与Cochrane系统评价的有效剂量一致)18，等效于氯丙嗪16,17的低效价一代抗精神病药600mg/d17。采用漏斗曲线5评价评价发表偏倚。采用综合Meta分析系统（版本2.2.034）19及Stata（版本7.0）进行统计。双侧α设定值为p0.05。本研究未对多重检验的显著性水平进行校正。但进行了灵敏度分析以评价结果的信度且并未收集重要结果。基金来源的角色赞助者对设计、分析、解释、报告书写无影响。相关作者掌握研究的全部数据资料并有提交发表的最终决定权。结果检索检索产生4166条引文。411项中的107项研究因为随机化不充分(n=50)，未设恰当的干预或对照组(n=29),只显示一个亚组(n=1)，持续时间太短（如5天，n=1）予以排除。另外65项开放或单盲研究因缺少双盲易产生偏倚而排除。纳入239条文献的150项研究，包括21533名受试者。其中95项研究采用氟哌啶醇作为对照药物，28项采用氯丙嗪，5项采用奋乃静，4项采用氟奋乃静，三氟噻吨及培拉嗪各3项研究，硫利达嗪和左旋甲丙嗪各2项，其余药物（氯噻吨，氯哌噻吨，莫沙帕明，替沃塞吨，氯卡帕明，三氟拉嗪，Periciacine及其余一代抗精神病药）各一项。35项来源于东方研究；在5项研究中评估了首发精神分裂症；121(81%)持续12周或更少;17(11%)持续至6个月;12(8%)大于6个月。疾病病程均值为11.8年(标准差7.7)，病人年龄均值为36.2岁(标准差7.1;webtable1)。结果Figures1-7和Tables1-7总结了研究结果。Webtables2-4显示了详细的统计数据，meta分析及灵敏度分析,webfigures1-10呈现森林曲线图;webfigure11呈现漏斗曲线图,webtable5说明了更多结果及对照剂量的讨论；webtable6说明了预防性抗帕金森药;webtable7描述厂商赞助;webtable8描述了研究的效能与效率。结合效应开放标记和单盲研究在效能和耐受性一些方面的效应值显著高于双盲研究(figure1;table1)。还提及了单用二代抗精神病药无干扰的远期效应，如奥氮平(p=0.040)及喹硫平(p=0.009)的总体疗效。总体疗效五种二代抗精神病药(阿立哌唑，喹硫平，舍吲哚，齐拉西酮及佐替平)对总体症状的疗效与一代抗精神病药无显著性差异(figure2;table2)。四种二代抗精神病药包括氨磺必利，氯氮平，奥氮平及利培酮的疗效优于一代抗精神病药(Hedges'g值−0.13~−0.52)(figure2;table2)。另一附加反应的NNT为氨磺必利6(95%置信区间4-10)利培酮15(9–36)(webtable4)。特殊的精神病理学这四种二代抗精神病药治疗阳性和阴性症状也比一代抗精神病药更有效(figure2;table2)。然而在定义的非典型抗精神病药中，另外五种二代抗精神病药（阿立哌唑，喹硫平，舍吲哚，齐拉西酮及佐替平）对阴性症状的疗效并不优于一代药物。这些药物对阳性症状的疗效也并未优于一代药物，且喹硫平的疗效更低。抑郁症状的疗效稍有差异，氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑及喹硫平明显优于一代药物，而利培酮则无。复发只有14项长期研究报道了复发。奥氮平(四项研究,1008名受试者,相对危险度RR值0.67[0.49-0.92],治疗所需病例数NNT为17[8-100]),利培酮(5,1174,0.74[0.63–0.87],11[7-33]),舍吲哚(1,282,0.17[0.04-0.73],14[8-50])显著优于一代药物；氨磺必利、阿立哌唑及氯氮平无显著性差异(webtable2)。没有其他二代抗精神病药的相关研究。在未发表的一项大样本研究(n=301)20报道中，喹硫平与氟哌啶醇相比无显著性差异，但未呈现meta统计分析所需的数据。生活质量只有17项研究报道了生活质量。只有氨磺必利、氯氮平和舍吲哚优于一代药物(figure3;table3)。三项奥氮平远期研究显示病人对治疗态度无显著性差异(n=171,−0.36[95%置信区间−0.90~0.21,p=0.21])。副反应根据教科书，高效价与低效价的一代抗精神病药的效能相等，但副反应不同21。因此，我们将氟哌啶醇和低效价对照药物的耐受性结果分别表述。锥体外系副反应所有二代抗精神病药的锥体外系副反应都少于氟哌啶醇。NNT为氯氮平2，佐替平5(figure4;table4)。然而，除氯氮平、奥氮平、利培酮外，二代药物并未优于低效价一代抗精神病药，只有两项氯氮平的研究显示了明显的优越性(figure4;table4)。体重增加氨磺必利、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮及佐替平的体重增加显著高于氟哌啶醇，而阿立哌唑及齐拉西酮则无(figure5;table5)。二代药物与低效价一代药物无显著性差异(figure5;table5)。镇静氯氮平(NNH5[3-14]),喹硫平(13[8-20])及佐替平(NNH不显著)]的镇静作用显著高于氟哌啶醇，而阿立哌唑(33[20-1011])显著较低(figure6;table6)。与低效价一代药物相比，只有氯氮平(13[7-220])的镇静作用较强。对照剂量的效应研究未具体描述影响二代药物效能的对照药物的剂量，但氟哌啶醇12mg/d或7.5/d(或氯丙嗪600mg等效于低效价一代药物)几乎无显著性差异相矛盾。Figure7和Table7描述了基于氟哌啶醇截断值为12mg/d的研究结果。只有12项研究中给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