信号转导在癌症治疗中的应用

1信号转导在癌症治疗中的应用文献综述内容摘要癌症是当今社会危害人类健康的首要疾病之一，其治疗手段有很多，一般为放疗、化疗。生物治疗作为今年来新兴的癌症治疗方法，正越来越吸引科学工作者的注意。在对癌症的生物治疗方面，利用癌细胞信号转导通路的特殊性来治疗癌症为其主要研究方向之一。本文就信号转导在癌症治疗中的应用，主要谈了癌细胞的特殊信号通路及抑制通路达到治疗的方法，并对癌症的预防和检测做了展望。关键词：信号传导JAK-STAT通路MAPK通路Wnt通路肿瘤癌症抑制基因表达引言：恶性肿瘤是当今世界上危害人体健康最严重的疾患之一。据WHO统计，全球每年因患癌症死亡约600余万人。在我国，每年约有100多万新发现的肿瘤病人，而且目前现有的治疗方法像手术、放疗、化疗对身体伤害极大，其他先进技术像生物治疗、基因治疗等有较多的禁忌症、且治疗费用较高，不能被一般百姓所接受。因此，寻找新型治疗方法仍是我国及世界各国所关注的焦点。众所周知：肿瘤的发生、发展是多种基因参与、多阶段的过程，其中细胞信号传导通路与肿瘤的演化密不可分。侵袭和转移是恶性肿瘤的生物学特性之一,涉及癌基因和抑癌基因的激活或失活,许多癌基因和抑癌基因位于不同信号传导通路的不同部位,对肿瘤的发生、发展、侵袭和转移具有重要的作用。Notch、JAK-STAT、MAPK、Wnt信号传导通路与肿瘤侵袭转移的分子机制具有密切的关系。因此,深入研究信号传导通路与肿瘤侵袭和转移的机制必将为肿瘤靶向性基因治疗提供新的分子靶点和途径。本文通过研究肿瘤的侵袭及转移与其信号传导分子的变化规律以探讨肿瘤发生的内在本质，为治疗和预防提供了科学依据，为通过信息调控系统开发研制抗癌新药提供了新的途径。信号转导在癌症治疗方面的应用很多，主要的治疗手段分为三种：直接通过物质抑制癌症细胞的信号传导诱导其凋亡；诱导或抑制基因表达产物从而抑制癌2症细胞的信号传导；物理方法抑制癌症细胞的信号传导，通过物理方法如辐射，光动力等破坏癌细胞中关键物质的活性及分子结构从而阻碍信号通路的转导。本文将主要就这三种通路来谈一下信号转导在癌症治疗中的应用。1.1信号传导在肿瘤发生和治疗的作用肿瘤的发生发展是多种基因参与多阶段的过程，其中信号转导通路与肿瘤的演化密不可分。以通路为基础的功能实验研究致力于识别癌症中同信号通路的潜在癌变，这或可为更有效的治疗及更好的效果铺砌一条道路。一项有关胰腺癌的综合性遗传学分析鉴定了63种遗传变异，由这些变异确立了12个核心细胞信号通路，该12个核心信号通路在67%-100%的肿瘤中存在遗传变异。主要对Notch、JAK-STAT、MAPK、Wnt信号传导通路在肿瘤侵袭和转移中的作用作一下讲解。1.1.1Notch通路1.1.1.1Notch通路简介Notch信号转导通路由Notch受体、Notch配体和CSL构成．DNA结合蛋白3部分组成。哺乳动物有Notchl、2、3、4等4个异构体。Notch受体的细胞质部分(NIC)有4个保守区域组成。1.1.1.2Notch通路过程3DSL和Notch受体结合，Notch受体激活，γ-促分泌酶(γ-secretase)和肿瘤坏死因子-α-转化酶(TNF-α-convertingenzyme,TACE)切割Notch受体蛋白，产生ICN(IntracellulardomainofNotch)。ICN进入细胞核，生成CLS-ICN复合体，激活HES等分化拮抗基因的表达。1.1.1.3Notch通路与细胞癌变据文献[2]报道Notch是通过Akt、P38、STAT3等基本信号通路调节干细胞增殖的。Notch和肿瘤的关系最先是在T细胞白血病中发现的：由点突变或者染色体易位t(7；9)(q34：q34．3)引起的T细胞白血病中，Notch通路都是持续活化的[3]。随后的研究表明，许多肿瘤都与Notch信号通路活性的改变有关。鉴于Notch信号通路在细胞分化、增殖以及机体发育过程中发挥极其重要的作用，其信号传递异常会导致肿瘤的发生也在意料之中。这一关系首先在人类急性T淋巴细胞白血病中得以证实，其病因是染色体易位使hNotch1基因与T细胞受体β基因融合，产生组成型活化的hNotch1突变体导致Notch信号的过度活化[4]。随后的研究发现在前列腺癌[5]、乳腺癌[6]、子宫颈癌[7]等多种肿瘤细胞及其衍生的细胞系中，均存在Notch受体及配体的异常表达。除Notch受体及配体变异可引发肿瘤外，该信号通路中介导NICD与CSL结合的辅助因子MAML突变也可导致肿瘤发生[8]。另外，Notch信号也可与其他信号通路互作共同诱发肿瘤。例如，Notch1突变体通过与Myc协同作用加速淋巴瘤生成和恶化[9]。然而，有人发现Notch也可扮演抑癌基因的角色[10]，这也反映了细胞所处微环境与Notch信号发挥的具体功能密切相关。4HaJlah等人应用小鼠小脑颗粒前体细胞转导sonichedgehog(SHH)信号通路的活化型smo讪end基因制备髓母细胞瘤模型，发现不但SHH通路的靶基因Glil及NInyc表达增高，而且Notcll2及其靶基因Hes5表达亦随之增高：说明sHH信号通路可诱导Notch信号通路活性增高。应用可溶性Deha配体及Y-分泌酶抑制剂可抑制细胞增殖，诱导凋亡[11]。1.1.2JAK-STAT通路1.1.2.1JAK-STAT通路简介JAK是一种重要的酪氨酸蛋白激酶,STAT是一种重要的核转录因子。细胞因子与受体结合后激活JAK,再进一步激活STAT。研究发现,STAT3在多种肿瘤组织中异常表达和激活,并与肿瘤的增殖、分化、细胞凋亡、血管生成、浸润转移和免疫逃避密切相关。STAT3蛋白的活性形式在多种肿瘤的侵袭和转移过程中起着重要的作用。例如胸腺上皮细胞瘤、结直肠腺瘤、具有淋巴结转移的皮肤鳞状细胞癌等。JAK（justanotherkinase或januskinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。1.1.2.2JAK-STAT通路过程细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。1.1.2.3JAK-STAT通路与细胞癌变杨光等发现[12]：STAT3表达高的肿瘤细胞,MMP2表达也较高,通过转染STAT3至侵袭性较差的肿瘤细胞,观察到STAT3可直接与MMP2启动子结合并刺激MMP2表达上调。STAT3通过刺激MMP2的表达增加了肿瘤的侵袭和转移。在原位胰腺肿瘤动物模型中,阻断STAT3的活性可明显抑制VEGF的表达、血管生成和胰腺肿瘤的肝转移。大鼠的黑色素瘤模型中,沉默STAT3的活性可明显减少MMP-2的表达,降低黑色素瘤的肺转移。增强STAT3的活性可以使黑色素瘤细胞MMP-2、VEGF表达升高增加肿瘤的侵袭和血管生成,从而使转移能力增强。在白血病细胞中普遍存在着JAK-STAT信号通路的持续激活，因此，STAT蛋白也就成为重点检测的指标之一。激酶JAK对整个信号通路激活起着关键作用。迄今，我们已经在人体白血病细胞中发现了很多JAK基因的点突变，其中的一些点突变造成激酶JAK持续激活STAT蛋白。最典型的例子就是JAK2V617F突变（蛋白JAK2第617位的缬氨酸突变成苯丙氨酸）造成JAK-STAT信号通路的异常激活。曾有一份针对白血病患者的统计结果显示，222例AML（acutemyeloid5leukemia，急性骨髓系白血病）患者中有4例出现JAK2V617F突变，其中3例有MPD（myeloproliferativedisorders，骨髓增生综合症）病史。另外，116例CML（chronicmyeloidleukemia，慢性骨髓系白血病）患者中有9例出现JAK2V617F突变。此外，JAK蛋白的其它突变形式也与很多白血病类型紧密相关。1.1.3ＭＡＰＫ通路1.1.3.1ＭＡＰＫ通路简介MAPK信号通路是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的重要信号传导系统,受刺激后发生磷酸化而活化。调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡以及细胞间功能同步化过程。在真核细胞已经确定出4条MAPK信号传导通路,即ERK(extracellularsignalregulatedkinase)、JNK(c-JunN-terminalkinase)、p38MAPK(p38mitogenactivatedproteinki2nase)、ERK5(extracellularregulatedkinase5)。ERK通路,即Ras-to-MAPK通路,是MAPK系统主要的和经典的通路,主要传递细胞丝裂原信号,参与调节细胞周期及促进细胞增殖分化。1.1.3.2ＭＡＰＫ通路过程ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。1.1.3.3ＭＡＰＫ通路与细胞癌变近年来发现MAPK在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用。Mehta研究发现与良性前列腺组织相比,ERK5上游激酶MEK5在前列腺癌细胞中表达增加,也证实MEK5的高表达与前列腺癌细胞骨转移相关。MEK5的转染实验可以诱导前列腺癌细胞增殖、增强癌细胞活性并促进癌细胞转移。因此证实MEK5是一个与前列腺癌转移有关的关键的信号分子。在早期的肠道肿瘤发生过程中,MAPK途径活化促进MMP-7的表达。在大肠癌中,活化Ras-to-MAPK通路在诱导VEG的表达起重要的作用。这些基因均可促进肠道肿瘤的侵袭和转移。有人研究乳腺癌的癌细胞经TGF-β刺激可进一步增殖侵袭和转移,它的分子机制是通过激活p38MAPK信号途径促进了侵袭转移相关的基因表达。Tanaka研究发现,在卵巢癌细胞株TGF-β可促进u-PA的表达,从而增加肿瘤细胞的侵袭性,其机制是TGF-β通过激活MAPK通路上调u-PA的表达,增加肿瘤细胞的侵袭。阻断MAPK信号通路,可抑制雌激素依赖性妇科肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌细胞的增殖。Hsiao通过体内和体外实验,MAPK抑制剂可使肿瘤细胞株的MMP-2和u-PA表达下降,降低肿瘤细胞的侵袭性。说明在肿瘤细胞侵袭和转移的过程中,MAPK信号通路可能是起重要作用的信号通路,阻断MAPK途径为肿瘤侵袭转移的治疗提供了新的方向。1.1.4Wnt通路1.1.4.1Wnt通路简介Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-Catenin、以及转录因子TCF/LEF家族。6Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路，通过β-Catenin激活基因转录；Wnt/PCP通路（plannercellpolaritypathway），通过小G蛋白激活JNK（c-JunN-terminalkinase）来调控细胞骨架重排；Wnt/Ca2+通路，通过释放胞内Ca2+来影响细胞粘连和相关基因表达。1.1．4.2Wnt通路过程当细胞没有接受Wnt信号刺激时，细胞质内大部分的