修改版---P-XLD-201409-004ValidUntil201609从国际指南变更看肠癌辅助

国际指南变更看肠癌辅助化疗争议与共识仅供医药卫生专业人士参考结肠癌辅助化疗的历史简介5-FU/LV优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6个月不劣于12个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似辅助化疗进入5-FU时代辅助化疗进入后5-FU时代•伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究•靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）仅供医药卫生专业人士参考结肠癌的规范化治疗临床病理分期适用分期系统UICC/AJCCTNM分类法（2010年第七版）T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移仅供医药卫生专业人士参考结肠癌的规范化治疗临床病理分期M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0T2-T3N2aM0T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0T3-T4aN2bM0T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1b仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考内容仅供医药卫生专业人士参考Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）老年人辅助化疗的选择仅供医药卫生专业人士参考Ⅱ期结肠癌辅助化疗的探讨仅供医药卫生专业人士参考NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类±奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2009年2013年仅供医药卫生专业人士参考ACCENT20,898患者汇集分析设计2009年，ACCENT（AdjuvantColonCancerEndpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案仅供医药卫生专业人士参考ACCENT20,898患者汇集分析显示辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存1.00.80.60.40.20.0StageIIStageIIIFollow-up(years)Surgeryalone:66.8%Surgery+FU-basedchemotherapy:72.2%Surgeryalone:42.7%Surgery+FU-basedchemotherapy:53.0%0123456781.00.80.60.40.20.0∆=5.4%p=0.026012345678∆=10.3%p0.00018-yearOS8-yearOS仅供医药卫生专业人士参考MOSAIC研究设计随机分组（ITT，n=2,246）未治疗（n=13）未治疗（n=14）按计划治疗（n=1,107）按计划治疗（n=1,108）(B)1名LV5FU2组患者接受了奥沙利铂治疗(A)3名FOLFOX4组患者仅接受FU治疗接受治疗的患者（安全集）（n=1,108）接受治疗的患者（安全集）（n=1,111）主要研究终点：DFS次要研究终点：安全性，OS一项大型国际性III期临床研究II/III期结肠癌患者，已手术完全切除仅供医药卫生专业人士参考2006年MOSAIC试验初步结果与QUASAR研究显示辅助化疗使II期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854EventsFOLFOX4304/1123(27.1%)LV5FU2360/1123(32.1%)HR[95%CI]:0.80[0.68–0.93]p=0.003MOSAIC初步结果QUASAR研究结果DFS(月)△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)p=0.008HR0.82(95%CI0.70–0.95)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1OS（年）生存率（%）012345678910•大型随机对照研究•3239名根治性切除后的肠癌患者，91%为II期仅供医药卫生专业人士参考1.00.80.60.40.20.0StageII∆=3.8%2009年MOSAIC试验公布5年DFS亚组分析显示只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(∆=7.7%)0123456StageIII∆=7.5%仅供医药卫生专业人士参考2012年MOSAIC试验公布最终结果II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益85.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危Ⅱ期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字仅供医药卫生专业人士参考ESMO共识推荐与NCCN不尽相同Ⅱ期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药Ⅱ期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)仅供医药卫生专业人士参考Ⅱ期辅助化疗的风险评估MMR（DNA错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR仅供医药卫生专业人士参考MSI-H（微卫星高度不稳定）的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIMSI（微卫星不稳定）5-FU无获益MSS（微卫星稳定）5-FU能获益仅供医药卫生专业人士参考MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效经治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差研究纳入5项已完成的随机临床研究（FFCD8802；NCCTG78-78-52；NCCTG87-46-51；INT0035；GIVIO）的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考ESMO共识MMR的疗效预测价值不明在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅有预后预测的价值仅供医药卫生专业人士参考小结II期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考III期结肠癌辅助化疗的指南变更Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择仅供医药卫生专业人士参考氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2005年•5-FU/LV（1类证据）•卡培他滨2006年基于铂类联合的研究，Ⅲ期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类仅供医药卫生专业人士参考氟尿嘧啶单药方案推荐的变更2005年推荐的方案•5-FU/LV（1类证据）•RoswellPark•Mayo•Mayo(HDLV)•卡培他滨2010年推荐方案的变更•保留RoswellPark•删除Mayo方案•增加持续输注双周方案(deGramont)仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2012年基于X-ACT最终结果，删除以上表述仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2014年卡培他滨单药作为辅助治疗推荐仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引•静脉5-FU的使用应优选持续输注•口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选仅供医药卫生专业人士参考仅供医药卫生专业人士参考氟尿嘧啶单药之间的比较DFS:OSGERCOR研究持续静脉输注vs静脉推注——5-FU持续输注至少和静脉推注等效X-ACT研究卡培他滨vs.5FU/LV——卡培他滨疗效非劣效于5-FU/LVDFS:OS一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。一项2×2因子，随机对照研究，1996年9月至1999年11月纳入905名II/III期结肠癌患者，随机接受LV5FU2（每月两次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周辅助化疗。研究主要终点是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%仅供医药卫生专业人士参考X-ACT多元分析X单药较5-FU/LV生存获益更优变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203仅供医药卫生专业人士参考X-ACTHFS与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局未出现HFS者生存情况与FU/LV相当FU/LVHFS与生存结局无关仅供医药卫生专业人士参考小结I