儿科临床抗生素选择.

儿科临床抗生素的选择G+菌G-菌毒力抑制和消灭细菌耐药医治感染性疾病一定不可忽视病人的病情微生物状况医师的作用抗生素抗菌药Ⅹ评估病原微生物选择抗菌药物评价疗效好坏是否为耐药菌株进一步作出处理选择是人类的基本活动著名的管理学家彼得.德鲁克曾说过：“如果未来的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并不是技术或网络的革新，而是人类将拥有选择”信息，是选择的基础；思考，可以帮你作出选择，信息+思考选择就是一种智慧人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光选择，一是为自己选择，一是为他人选择，如果为他人选择如同为自己选择一样，那就是智慧与道德的完美结合医师一生为病人选择，选择是医生智慧的结晶。今天要交流的信息是，如何为病人选好抗生素，为患者解除痛苦、缩短病程、治愈病人为病人做选择要有“三戒”“两防”“一积累”一、力戒对药物“不解”,应做到对药无所不知二、力戒对病情“盲目”,应做到对病了如指掌三、力戒人为的“诱惑”,应做到对钱不为所动一、防药物治疗“无效”,应做到用药方法正确二、防药物诱导“耐药”,应做到掌握耐药规律一、积累，在治疗中经常“反躬自省”，总结经验吸取教训一、安全、有效，防、治耐药菌大家已经熟悉或应该熟悉的有：药效学/药动学=PD/PK=Pharmacodynamics/PharmacokineticT1/2:半衰期Tmax/h：平均达峰时间/小时Cmax：平均血药浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC50和MIC90＝最小抑菌浓度MBC＝最小杀菌浓度AUC24/MIC≥75，（100-125）Cmax/MIC≥8，（8-10）浓度依赖型抗生素时间依赖型抗生素抗生素后效应（PostAntibioticEffect）交叉过敏反应给药安全性药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)不良反应的预防抗生素持效时间以上内容今天不再重复着重强调以下几个问题超过MIC浓度的用药时间40%～50%才有效防突变浓度(Mutantpreventionconcentration,MPC)细菌突变选择窗(Mutantselectionwindow,MSW)如何判读药敏报告123456789101112hMIC876543210血药浓度高于MIC的时间％(％TMIC值)MIC值40%~50%的时间，是时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数TMIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性MPCMPC值％TMIC值＝40％～50％时第一次注射第二次注射MICmg/L值得注意和重视的MPC概念：MPC=在接种细菌量为10×10CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC=防突变浓度；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW=细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生抗菌药物的防突变浓度：血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好01.52.03.0hMICMPCMICmg/L876543210MPC的应用是防止耐药菌株产生的根本防突变浓度可限制突变耐药株的产生MSW敏感株受抑制，突变耐药株仍可繁殖细菌继续繁殖，促进新的突变耐药株产生Mutantpreventionconcentration,MPCMutantselectionwindow,MSW2.5如何判读药敏试验报告肺炎链球菌(药敏举例)试验药物药敏测判断标准药物敏感度试结果RS头孢羟氨苄S28﹤=17﹥21美罗培南R15﹤=15﹥20舒普深I25﹤=17﹥22MPCMICMPC－MIC＝MSW＝细菌突变选择窗二、耐药机制进展与抗生素选择选择药物，历史上有过许多教训：50年代，磺胺类药物引起的肾病；链霉素引起的耳聋60～70年代，庆大霉素引起的耳聋；四环素引起的黄牙；青霉素引起的青霉素耐药菌到了80～90年代，上述问题得到了遏制，耐药问题又成了头等重要的大事80～90年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构成了以下三大问题①革兰阴性菌的ESBLs问题；②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题；③其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）目前，面临微生物的变异、变迁和抗生素的发展，大大增加了我们为病人选择抗生素的难度我们的视角要从针对病原菌扩大到耐药菌上智者千虑，贵在选择。选好了可以谱写生命的乐章耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的关键60年代出现链球菌和萄球菌耐药70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药80年代革兰阳性菌耐药①革兰阴性菌中ESBls问题②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题③其他菌耐药问题细菌耐药的历史90年代后面临的三大问题耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌的增加肠球菌耐替可拉宁21世纪的情况四氢叶酸二氢叶酸叶酸代谢甲氧苄定磺胺细胞壁合成PBP、肽延长青霉素头孢菌素单环β内酰胺类碳青霉烯类万古霉素、替可拉宁磷霉素DNA螺旋酶G－菌拓扑异构酶ⅣG+菌喹诺酮类对氨基苯甲酸细胞壁50S抑制剂红霉素阿奇霉素克拉霉素克林霉素30S抑制剂四环素多西霉素强力霉素DNARibosomes细胞膜Neu.Science1992;257:1064.氨基糖苷类夫西地酸(立思丁)延长因子G抗生素的作用机制与耐药机制是互为因果的糖肽类telavacin恶唑烷酮linezolid酯肽datomycin链阳synercid酮内酯telithromycin核糖体合成酶还原酶耐药机制的类别与抗生素选择⑴固有耐药（intrinsicresistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药链球菌属对庆大霉素耐药嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的AmpC酶，因此对β内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药⑵获得耐药（acquiredresistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药⑴细菌产生了新的青霉素结合蛋白(PBP1－6)PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B⑵细菌产生灭活抗生素的水解酶ESBLs、AmpC、L1、L2等，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种⑶细菌的转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等共同作用，将抗生素快速泵出⑷革兰阴性菌的膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺失，从而阻止药物进入细菌体内⑸抑制细菌蛋白核糖体30s、50s、60s、70s的合成⑹转座子、整合子、基因盒等关于细菌产生耐药机制的进展不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制①青霉素类＝青霉素酶、甲氧西林酶、PBPs②β-内酰胺类＝ESBLs、AmpC酶③大环内酯类、克林霉素＝乙酰转移酶、靶核糖体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出④喹诺酮类＝G-菌DNA旋转酶或G+菌拓扑异构酶Ⅳ发生变异⑤氨基苷类＝细菌产生钝化酶分：磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶⑥糖肽类抗生素＝膜氨基酸变异⑦磺胺类抗菌药＝二氢叶酸合成酶、还原酶⑧氯霉素＝细菌产生乙酰转移酶、核苷转移酶细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系耐药机制常见的细菌青结合蛋白亚类肺炎链球菌青霉素酶金黄色葡萄球菌甲氧西林酶肺炎克雷白菌ESBLs酶肠球菌AmpC型酶大肠埃希菌L1β金属酶阴沟肠杆菌L2β丝氨酸酶沙雷氏菌G-菌阻止药进入枸缘酸杆菌多种外排泵沙门菌属氨基苷钝化酶伤寒杆菌DNA旋转酶鲍曼不动杆菌拓扑异构酶Ⅳ铜绿假单胞菌整合子等嗜麦芽假单胞菌细胞壁PBPPBPPBP细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在PBPPBP12345细菌细胞细胞膜细胞浆PBPs－参予细菌细胞壁的合成细胞壁细胞浆PBPPBPPBPb-lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜b-内酰胺类抗生素b-lactam=b-内酰胺类抗生素b-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁b-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBP结合，使PBP失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的PBPPBPPBP-lactamaseb-内酰胺类抗生素被破坏-lactamaseb-lactamb-lactamb-lactam细胞浆细胞壁细胞膜-lactamaseb-lactamb-lactamase=b-内酰胺酶b-内酰胺酶破坏b-内酰胺类抗生素细菌产生的b-内酰胺酶，水解破坏b-内酰胺抗生素，使之不能与PBP结合bbb细胞膜PBPPBPb-lactamPBP耐酶b-内酰胺类抗生素，甲氧西林，头孢菌素，碳青霉烯类b-lactamaseb-lactamaseb-lactamaseb-lactamMPBPMb-lactamMb-lactamMb-lactamM细胞壁细胞浆细胞壁被破坏b-lactamaseb-lactamase=b-内酰胺酶耐b-内酰胺酶的b-内酰胺类抗生素耐酶b-内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被b-内酰胺酶水解，仍然能与PBP结合，破坏细菌细胞壁合成研究发现：MRSA/MRSE的耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关(PBP2a或PBP2’)合成PBP2a的基因是mecAmecA基因在MRSA/MRSE菌株中呈高度保守MRS菌株的耐药机制mecA基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜细胞浆PBPb-lactamMPBPPBPfemAAux.genesb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶b-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下，有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁MRS独特的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)转肽交叉连结万古霉素细胞膜PBP合成中的粘肽连结阻断交叉连结转糖作用被阻止糖万古霉素－独特的抗菌作用机制万古霉素的杀菌机制与PBP无关万古霉素－作用机制抑制细菌细胞壁的合成改变细菌细胞膜的通透性阻碍细菌RNA的合成Lyytikainenetal.EurJClinMicrobialInfectDis1996PBP1a(79.7Kda)G+菌耐β-内酰胺抗生素的机制:PBP修饰PBP1b(89.6Kda)PBP2x(82.3Kda)PBP2a(80.8Kda)PBP2b(82.3Kda)PBP3(45.2Kda)PenicillinCefaclorCefprozilCeftaximeCefuroximeMRSASPSP细菌产生的水解酶－β内酰胺酶丝氨酸β-内酰胺酶金属β-内酰胺酶B组β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）L1[IMP-1]A组β-内酰胺酶（青霉素、超广谱酶）[ESBLs]D组β-内酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］C组β-内酰胺酶（头孢菌素酶L2）[AmpC]ESBLs和AmpC酶的不断被发现ESBLsTEM=132种SHV=53种CTX-M=34种，共分4组：CTX-M1=1、3、10、11、12等12种CTX-M2＝2、4、5等8种CTX-M3＝9、TOHO2等11种CTX-M8＝8、25、26等3种OXA=11种，合计230种AmpC酶的DNA基因序列有CMY-2、ACT-1、ACC、DHA-1、EBC、CIT等6种NCCLs推荐意见对于产ESBLs酶者，应视为对所有头孢菌素和氨曲南耐药可用：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、氨基糖苷类抗生素对于产AmpC型酶者，对β-内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类、磺胺类耐药可用：4代头孢、碳青霉酰类肺炎链球菌耐大环内酯类药的机理大环内酯类M表型外泵mefA/E基因msrD/A基因低耐药