儿童肺高血压诊断与治疗专家共识

儿童肺高血压诊断与治疗专家共识肺高血压(pulmonaryhypertension,PH)是不同病因引起的以肺循环血压升高为特点的一组临床病理生理综合征，儿童时期各个年龄阶段均可发病，严重者可引起右心衰竭甚至死亡[1,2]。近20年来随着对其发病机制研究的不断深入，PH的定义和分类也随之更新[3,4,5]。儿童PH在病因及病理生理机制等方面与成人有很多相似之处，但儿童有其自身特点，在借鉴或应用成人PH诊治经验时应持审慎的态度。近年来儿童PH发病机制的研究显示PH的形成受环境和遗传因素的共同作用，多种血管活性分子(内皮素、血管紧张素Ⅱ、前列环素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氢以及二氧化硫等)及离子通道、信号通路均参与其中[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。儿童PH在诊断和治疗方面也取得了大量成果，患儿的总体预后得到了明显改善。为了让国内儿科医生更好地了解儿童PH领域的最新进展，进一步规范我国儿童PH的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会心血管学组和《中华儿科杂志》编辑委员会组织国内相关专家编写了该共识。一、儿童PH及肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)的定义PH是一个血流动力学概念，指各种原因所导致的肺循环血压异常增高。儿童PH的血流动力学定义与成人类似，但在出生后早期有其特殊性。胎儿时期肺动脉压力和肺血管阻力均维持在较高水平，出生后新生儿肺动脉压力有一个生理性下降的过程，足月儿通常在生后2个月左右下降至正常成人水平。如果足月儿在出生3个月后，在海平面状态下、静息时右心导管检查测定的平均肺动脉压(meanpulmonaryarterypressure,mPAP)≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，则可以定义为PH[22,23]。这个标准为国内外所有成人及儿童PH临床试验和注册登记研究所采用。PAH是指肺小动脉病变所导致的肺动脉压力和阻力异常增高，而肺静脉压力正常，在血流动力学分类中属于毛细血管前性PH。目前对于儿童PAH的血流动力学定义尚存在一定的争议，根据国内外大多数专家的意见，建议采用如下标准：在海平面状态下、静息时，右心导管检查mPAP≥25mmHg；肺动脉楔压(pulmonaryarterywedgepressure，PAWP)≤15mmHg；肺血管阻力指数(pulmonaryvascularresistanceindex，PVRI)3WU·m2[22,23]。特发性肺动脉高压(idiopathicpulmonaryarterialhypertension，IPAH)是PAH的一种，指没有已知的PAH相关基因突变、明确危险因素接触史及其他相关因素的一类特定疾病。世界卫生组织(WHO)于2003年举行的第3次世界肺高血压论坛(worldsymposiumofpulmonaryhypertension,WSPH)上已经废止了原发性肺动脉高压(primarypulmonaryhypertension，PPH)术语。二、儿童PH的分类WHO先后召开5次论坛对PH进行分类和更新，国内外成人PH均采用此分类标准。尽管儿童PH和成人PH在很多方面存在相似之处，但儿童时期肺和肺部血管仍处于发育阶段，合并遗传综合征较多见，在病因学、病程以及治疗反应等方面与成人存在着一定的区别。WHO的PH分类标准是否完全适用于儿童患者，国内外也存在一定的争议。近年来有儿科专家提出了适用于儿童PH的10类分类法，但尚未得到广泛应用，目前国际上所有的儿童PH临床试验和注册登记研究均采用了WHO的分类标准。2013年法国尼斯第5次WSPH上对PH的分类进行了更新(表1)。为了使新的分类能够普遍适用于成人和儿童，在新的分类中特别增加了某些与儿童PH相关的病种，尤其是与肺发育性疾病相关的PH受到了高度关注；新生儿持续肺高血压(persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn,PPHN)是新生儿期特有的一种PH，与其他类型的PAH差异很大，此次会议将其单独列为1″类；另外，此次会议对先天性心脏病相关性肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertensionassociatedwithcongenitalheartdisease,APAH－CHD)的临床分类也进行了更新(表2)[24]。表12013年尼斯会议肺高血压临床分类表12013年尼斯会议肺高血压临床分类1．肺动脉高压(1)特发性肺动脉高压(2)遗传性肺动脉高压①BMPR2基因突变②ALK－1、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3基因突变③未知基因突变(3)药物和毒物诱导(4)相关因素所致①结缔组织病②人类免疫缺陷病毒感染③门静脉高压④先天性心脏病⑤血吸虫病1′肺静脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤1″新生儿持续肺高血压2.左心疾病所致的肺高血压(1)左心室收缩功能障碍(2)左心室舒张功能障碍(3)心脏瓣膜疾病(4)先天性或获得性左心流入道或流出道梗阻，先天性心肌病3.肺部疾病和(或)缺氧所致的肺高血压(1)慢性阻塞性肺疾病(2)间质性肺疾病(3)其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病(4)睡眠呼吸障碍(5)肺泡低通气综合征(6)慢性高原病(7)肺发育性疾病4.慢性血栓栓塞性肺高血压5.多因素所致的不明机制的肺高血压(1)血液系统疾病：慢性溶血性贫血、骨髓增生性疾病、脾切除(2)全身性疾病：结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管肌瘤病(3)代谢性疾病：糖原累积病、戈谢病、甲状腺疾病(4)其他：肿瘤性阻塞、纤维性纵隔炎、慢性肾衰竭、节段性肺高血压表2先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床分类及特征1．艾森曼格综合征该类患者存在心内和心外的大型缺损，早期表现为体－肺分流，随着时间的进展肺血管阻力进行性升高，最终导致分流方向出现逆转(肺－体分流)或双向分流；临床上常有发绀、红细胞增多和多器官受累的表现2.左向右分流(可手术或不可手术)该类患者存在中或大型缺损，肺血管阻力轻至中度增加，仍存在体－肺分流，安静时可无发绀3.肺动脉高压并存先天性心脏病该类患者肺血管阻力重度增加，不能用同时存在的小缺损来解释；其临床表现与特发性肺动脉高压很类似；手术关闭缺损对此类患者是禁忌的4.术后肺动脉高压该类患者先天性心脏病已经通过手术纠治，术后无明显的残留血流动力学问题，但手术之后肺动脉高压持续存在或者经历数月至数年之后又出现了肺动脉高压；此类患者的病情往往进展很快三、儿童PH的病因随着近年来儿童PH的注册研究受到广泛关注，儿童PH的流行病学特征及临床特点也更为清晰。WHO临床分类中的所有类型的PH均可发生于儿童期，但在病因构成比例上与成人存在明显的差异，据全球儿童肺动脉高压预后与策略研究(TOPP研究)统计[25]，除外第2大类PH(左心疾病所致的PH)，儿童最常见的PH为第1大类PH(约占88%)，其次为第3大类PH(约占12%)，第4大类和第5大类PH在儿童患者中非常少见。在第1大类PH中，57%为特发性或遗传性PAH(idiopathicorheritablepulmonaryarterialhypertension,IPAH或HPAH)；43%为相关因素所致PAH，其中85%为APAH－CHD，而结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染、药物和毒物相关的PAH在儿童期较少见。在第3大类PH中，最常见的病因为支气管肺发育不良，约占26%。此外，儿童PH患者合并遗传综合征者较多，13%的患儿有染色体异常，其中最常见的为21三体综合征。四、儿童PH的诊断(一)症状与体征1．症状：儿童PH患者临床症状缺乏特异性，容易被误诊。婴幼儿患者可出现食欲差、生长发育迟缓、倦怠、多汗、气急、心动过速、易激惹等表现；部分患儿可出现阵发性哭吵，或在用力后出现发绀。婴幼儿期以后的儿童PH患者的症状与成人相似，最常见的症状是活动后气急和乏力。晕厥也是儿童PH患者的常见表现，主要见于IPAH或HPAH患儿，也可见于先天性心脏病术后的PAH患儿，但在未经手术的艾森曼格综合征患儿中非常少见。其他症状还包括干咳、胸痛、胸闷、咯血、头晕、腹胀等。2．体征：右心室扩大可导致心前区隆起，并有抬举感。肺动脉压力增高可引起肺动脉瓣区第二心音亢进。三尖瓣关闭不全可引起三尖瓣区的收缩期反流杂音。肺动脉瓣关闭不全可引起肺动脉瓣区的舒张期杂音。右心衰竭时可出现颈静脉充盈或怒张、肝肿大、腹水及下肢水肿等[26]。艾森曼格综合征患者可出现中央型发绀和(或)杵状指。与成人不同，尽管儿童PH患者在出现临床症状时肺动脉压力往往已经很高，但出现浮肿等右心衰竭表现者远少于成人患者。(二)辅助检查1．心电图：可出现右心房、右心室肥厚、电轴右偏等表现，PH患儿晚期可出现房性心律失常，室性心律失常较少见。心电图对PH的诊断有一定的参考价值，但敏感性和特异性均不高，不能作为PH的筛查手段。2．胸部X线片：PH患儿的胸部X线特征包括：右心房、右心室增大，肺动脉段突出，肺门血管影粗密，周围血管纹理减少，有时呈枯枝样改变；左心疾病所致的PH患儿胸部X线片上常有肺淤血的征象。胸部X线片还有助于发现原发性肺部疾病。但胸部X线片正常并不能完全排除PH，尤其是轻、中度患儿。3．超声心动图：超声心动图是最重要的筛查PH的无创性检查方法。二维超声心动图可显示PH所引起的心脏的形态学改变，如右心房、右心室增大、室间隔平直或突向左心室、右心室壁增厚及主肺动脉扩张等；在不合并肺动脉瓣狭窄、闭锁及右心室流出道梗阻时，肺动脉收缩压等于右心室收缩压，因此可通过超声多普勒测量右心室与右心房的反流压差来估测肺动脉收缩压，多项研究证实经胸多普勒超声心动图估测的肺动脉收缩压与右心导管测量值具有良好的相关性。超声心动图还可用于评价右心室的功能，评估PH的严重程度和预后，特别是右心室舒张期与收缩期时限比值、三尖瓣环收缩期位移、左心室偏心指数、右心大小和心包积液等都与预后相关。4．肺功能和动脉血气分析：肺功能检查和动脉血气分析可了解患儿有无通气障碍及弥散障碍，有助于发现潜在的肺实质或气道疾病。5．胸部CT及CT血管造影：胸部CT可了解有无肺部病变及其程度，CT血管造影可用于慢性血栓栓塞性肺高血压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和先天性心脏病的诊断。6．肺通气灌注扫描：肺通气灌注扫描对于CTEPH有重要的诊断价值，扫描结果正常可以有效地排除CTEPH。7．睡眠监测：睡眠呼吸障碍在儿童中并不少见，部分患儿可合并PH，因此对PH患儿应常规进行睡眠呼吸监测。8．心脏MRI：可直接评价右心室大小、形状和功能；可测量每搏量、肺动脉扩张能力及右心室质量等参数；还可用于PH患儿的随访研究，每搏量下降、右心室舒张末期容积增加、左心室舒张末期容积减少均提示预后不良。9．血液学检查及自身免疫抗体检测：常规进行血常规、血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体检测、人类免疫缺陷病毒抗体及肝炎病毒抗体等相关检查，有助于发现PH的潜在病因。氨基末端脑钠肽前体(NT－proBNP)是评价PH患者右心功能和病情严重程度的重要指标，肌钙蛋白T、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇对PH的预后也有评估作用。10．腹部超声：有助于诊断或排除肝硬化、门静脉高压、肝脏血管畸形所致的PAH。11．右心导管检查：是诊断PH的金标准，对于右心功能正常的PAH患儿相对比较安全，但对于右心衰竭者检查时易诱发PAH危象，甚至导致死亡。因此需要待心功能稳定后再考虑进行右心导管检查，并做好围术期并发症防治的充分准备。右心导管检查的应用价值取决于所获取资料的准确性和完整性。右心导管检查获得的参数包括：(1)心率、体循环血压和动脉血氧饱和度；(2)上、下腔静脉压力和血氧饱和度；(3)右心房、右心室压力和血氧饱和度；(4)肺动脉压力和血氧饱和度；(5)PAWP；(6)心输出量、心指数；(7)全肺血管阻力指数；(8)PVRI；(9)体循环血管阻力指数[26]。12．急性肺血管扩张试验(acutepulm