人卫版药剂学第七版第九章液体制剂.

1第九章液体制剂LiquidPharmaceuticalPreparations2第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂★第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂★第七节乳剂★第八节不同给药途径用液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存3学习目标掌握液体制剂常用溶剂、常用附加剂的类型；混悬剂、乳剂的定义、特点和制备方法。熟悉液体制剂的特点和质量要求；各种低分子溶液剂的定义和制备方法；高分子溶液剂与溶胶剂的定义、性质和制备方法；混悬剂和乳剂的物理稳定性和质量的评定方法；乳化剂的种类、选择。了解液体制剂的分类；乳剂的形成理论；各种不同给药途径用液体制剂及液体制剂的包装与贮存。4第一节概述液体药剂（liquidpharmaceuticalpreparations）——药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体分散体系。溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒5一、液体制剂的特点优点分散度大，吸收快，生物利用度高；给药途径多；易于分剂量，使用方便；能减少某些药物的刺激性。缺点物化稳定性差；以水为溶剂者易发生水解或霉变；非水溶剂的生理作用大、成本高；携带、运输、贮存不便等缺点。6均相液体制剂应澄明，非均相液体制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。浓度准确。口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性。有一定的防腐能力，久贮不变。包装容器大小适宜，便于病人服用。二、液体制剂的质量要求7三、液体制剂的分类按分散系统分类均相液体制剂非均相液体制剂低分子溶液剂高分子溶液剂溶胶剂乳剂混悬剂8液体类别微粒大小（nm）特征低/高分子溶液剂1100以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法/胶溶法制备。溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法或凝聚法制备。乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备。混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。不同分散体系中微粒大小及其特征9按给药途径分类内服液体制剂外用液体制剂合剂乳剂皮肤用五官科用直肠阴道尿道用糖浆剂10第二节液体制剂的溶剂和附加剂溶剂分散介质对药物的溶解性和分散性较好；化学性质稳定；不影响主药的作用和含量测定；毒性小、无臭味；具有防腐性；成本低等。11一、液体制剂的常用溶剂极性溶剂水甘油二甲基亚砜半极性溶剂乙醇丙二醇聚乙二醇非极性溶剂脂肪油液体石蜡乙酸乙酯12水（water）甘油（glycerin）二甲基亚砜（dimethylsulfoxide,DMSO）最常用。易霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性。应使用纯化水或精制水。对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大对皮肤有保湿、滋润、延长药效作用含水10％甘油无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。可供内服，但常用于外用液体制剂。溶解范围广，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。13乙醇（alcohol）丙二醇（propyleneglycol）聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）95%（v/v）。本身具有一定药理作用。20％以上具有防腐作用。药用为1，2-丙二醇，毒性小，无刺激性。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。常用低聚合度的PEG300～600等。对易水解的药物具有稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。常用于外用液体制剂，如搽剂等。14脂肪油（fattyoils）液体石蜡（liquidparaffin）乙酸乙酯（ethylacetate）为常用非极性溶剂。多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。易氧化、酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。饱和烷烃化合物，化学性质稳定，但长期受热和光照会氧化。轻质液状石蜡多用于外用液体制剂，重质液状石蜡多用于软膏剂及糊剂中。在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用，可作口服制剂和搽剂的溶剂。常作为搽剂的溶剂。在空气中易氧化，需加抗氧剂。具有挥发性和可燃性。15增溶剂（solubilizer）助溶剂（hydrotropyagent）潜溶剂（cosolvent）防腐剂（preservative）矫味剂（flavoringagent）着色剂（colorant）其它二、液体制剂的常用附加剂16增溶——指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。增溶剂(solubilizer)具有增溶能力的表面活性剂，增溶质(solubilizates)被增溶的物质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类(Tween)和聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrij)等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。1.增溶剂(solubilizer)具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。17临界胶束浓度(CMC)a极稀溶液b稀溶液cCMC的溶液d大于CMC的溶液18增溶的方式a内部溶解型b交错插入型c表面吸附型d外壳溶解型苯、甲苯水杨酸对羟基苯甲酸192.助溶剂(hydrotropyagent)助溶剂：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂分为三大类：a.某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。b.酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺c.某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠等。20举例：碘化钾：I2从1∶2950→1∶20苯甲酸钠：咖啡因从1∶50→1∶1.2乙二胺：茶碱从1∶20→1∶521潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的溶剂。潜溶剂机理：（1）两溶剂之间发生氢键缔合（2）改变了溶剂的介电常数--如乙醇和水或丙醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数。3.潜溶剂(cosolvent)•在溶液中将相反电荷分开的能力•通过测定溶剂的电容值C求得：ε=C/C0•介电常数大的溶剂的极性大2223液体制剂的概述；液体制剂常用溶剂；常用附加剂。定义特点质量要求分类小结：增溶剂助溶剂潜溶剂24——能抑制微生物（繁殖体，芽胞）生长发育的物质。防腐的重要性防腐措施1、减少或防止污染2、严格控制辅料的质量3、添加防腐剂4.防腐剂(preservative)25常用防腐剂对羟基苯甲酸酯类——尼泊金类苯甲酸及其盐山梨酸及其盐苯扎溴铵醋酸氯己定其他26品种特点、应用及注意事项羟苯酯类（尼泊金类）在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用强。浓度为0.01%～0.25%。广泛用于内服液体制剂中。协同作用苯甲酸及其盐苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，通常配成20%的醇溶液备用。用量为0.03%～0.1%。在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4以下。防霉作用比羟苯酯类弱，防发酵能力则比羟苯酯类强。山梨酸及其盐对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%～0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸钾/钙作用与山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。苯扎溴铵毒性低，作用快，外用。常用浓度为0.02～0.2%。在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。其他防腐剂醋酸氯己定（醋酸洗必泰）0.02%～0.05%；邻苯基苯酚0.005%～0.2%；桉油0.01%；薄荷油0.05%。275.矫味剂(flavoringagent)1．甜味剂2．芳香剂3．胶浆剂4．泡腾剂天然合成蔗糖常用单糖浆或果汁糖浆（如橙皮糖浆、桂皮糖浆），果汁糖浆兼具矫臭作用。糖精钠甜度为蔗糖的200～700倍，常用量为0.03%，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂。甜菊苷有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍，常用量为0.025%～0.05%，但甜中带苦。阿司帕坦甜度为蔗糖的150～200倍，不致龋齿，可以有效地降低热量。适用于糖尿病、肥胖症患者。28改善外观，识别浓度和用法。1．天然色素植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等。矿物性色素如氧化铁等。2．合成色素食用色素我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄等。外用色素常用伊红、品红以及美蓝等。6.着色剂(colorant)29第三节低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中制成的均相液体制剂，可以口服，也可外用。一、溶液剂二、芳香水剂三、糖浆剂四、酊剂五、醑剂六、甘油剂七、涂剂30溶液剂(solutions)——药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。助溶剂抗氧剂矫味剂着色剂溶液剂的制备方法药物称量溶解包装质量检查滤过溶解法制备溶液剂工艺流程图溶解法稀释法一、溶液剂31取总量1/2～3/4的溶剂加入药物搅拌溶解；溶剂应通过滤器加至全量；制得的溶液剂应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。小量药物或附加剂或溶解度小的药物应先溶解；难溶性药物采用适当方法增加溶解度，溶解缓慢的药物采用粉碎、搅拌或加热等措施加快溶解；液体药物及挥发性药物应最后加入；易氧化的药物操作要点32举例例.复方碘溶液（compoundiodinesolution）［处方］碘50g碘化钾100g蒸馏水适量加至1000ml[制法]取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。33复方碘溶液［作用与用途］本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。［注解］①本品俗称卢戈氏液（Lugol’ssolution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。为了使配制时药物溶解速度快，故先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。34二、芳香水剂芳香水剂(aromaticwaters)系指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。溶解法稀释法蒸馏法挥发油、化学药物作原料药材作原料35三、糖浆剂糖浆剂(syrups）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85％（g/ml）或67%(g/g）。特点：可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用；低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂。36分类特点和应用举例单糖浆不含药物，供制备含药糖浆及作为矫味剂、助悬剂使用单糖浆芳香糖浆含芳香挥发性物质，用作矫味剂橙皮糖浆、姜糖浆药用糖浆含有药物，有治疗作用磷酸可待因糖浆、硫酸亚铁糖浆37糖浆剂含糖量应不低于45％（g/ml）。一般将药物用新沸过的水溶解后，加入单糖浆；如直接加入蔗糖配制，则需加水煮沸。糖浆剂应澄清。在贮存中不得有发霉、酸败、产生气体等变质现象，并应符合微生物限度要求。根据需要可加入适宜的附加剂。山梨酸或苯甲酸的用量不得超过0.3%，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%。必要时可添加适量的乙醇、甘油或其他多元醇作稳定剂。糖浆剂应密封，在不超过30℃处贮存。《中国药典》10版有关糖浆剂质量要求的规定38糖浆剂的制备方法溶解法热溶法。将蔗糖置沸纯化水中，继续加热至全溶，趁热过滤，降温后加入药物，搅拌、溶解、过滤，并通过滤器加纯化水至全量，分装即得。冷溶法。室温下将蔗糖溶于纯化水或含药溶液中制备糖浆剂的方法。混合法将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。适用于对热稳定的药物糖浆和有色糖浆的制备。适用于对热不稳定或易挥发的药物。适用于制备含药糖浆。39例：枸橼酸哌嗪糖浆的制备［处方］枸橼酸哌嗪160g蔗糖650g尼泊金乙酯0.5g柠檬香精适量纯化水加至1000ml［制法］取纯化水500ml煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加柠檬香精与适量水，使全量为10