人卫版药理,氨基糖苷药物.

糖肽类、氨基糖苷类与多粘菌素类郑州大学王淙第一节糖肽类与作用于细胞壁的其他抗菌药一、糖肽类抗生素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁泰拉万星万古霉素和去甲万古霉素二者化学结构、作用机制、抗菌谱和排泄途径均相似抗菌机制：繁殖期杀菌剂。作用于细胞壁合成的早期阶段，与细胞壁粘肽前体侧链形成复合物，阻碍细胞壁合成N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物环丝氨酸磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓胞浆内胞浆膜细胞膜外体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。抗菌作用时间依赖性，PAE抗菌谱：1.G+菌作用强：对多种抗生素耐药的金葡菌（包括MRSA）、表皮球菌、链球菌2.厌氧菌和G-无效临床应用：1.用于耐药金葡菌的严重感染。β-内酰胺过敏者2.假膜性肠炎。不良反应：毒性反应大。耳肾毒性、静脉炎、过敏反应（红人综合征）假膜性肠炎•假膜性肠炎是一种急性肠道炎症，因在小肠或结肠的坏死黏膜表面覆有一层假膜，•难辨梭状芽孢杆菌，•长期使用大量抗生素，能抑制肠道内各类细菌的生长，梭状芽孢杆菌迅速繁殖，产生大量的外毒素，引起黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成。替考拉宁（壁霉素）•分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古霉素似。•不良反应率明显低于万古霉素。与万古霉素有交叉过敏，耳毒性少见。•不易产生耐药性达托霉素肽内酯化合物快速杀菌剂具PAEG+效果好，尤其对甲氧西林敏感或耐药金葡菌引起的皮肤感染及心内膜炎；对G-天然耐药不良：注射点局部反应及胃肠道反应。磷霉素阻止细菌细胞壁粘肽合成第一步，无交叉耐药和交叉过敏快速杀菌剂，抗菌谱广，G+、G-，作用弱于青霉素和头孢菌素与内酰胺类、氨基糖苷和喹诺酮连用有协同作用。口服或静脉注射，分布广，可透血脑屏障轻中度感染，与其他联用治疗重度感染N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物环丝氨酸磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓胞浆内胞浆膜细胞膜外第二节氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics内容提要：1.分类2.共同特点：结构、抗菌作用及机制、抗菌特点、耐药机制、体内过程、不良反应及防治3.代表药：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等天然氨基苷类链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin)新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)人工半合成氨基苷类阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)一.分类二.氨基糖苷类抗生素的共性1.化学结构：由糖苷键把氨基醇环和氨基糖分子连接而成,碱性,易溶于水,性质稳定（除链霉素）与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易失活。2.抗菌谱:属速效杀菌药，静息期杀菌，碱性条件下作用增强。①G-杆菌：比β-内酰胺类强，有较强的抗生素后效应。如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、志贺杆菌和枸橼酸杆菌。②对G+球菌有效。厌氧菌无效抗菌特点：1.杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关2.仅对需氧菌有效3.抗菌后效应（PAE）长4.具有初次接触效应（FEE）5.碱性环境中抗菌活性强6.易耐药3.抗菌机制①多环节阻碍细菌蛋白质合成始动阶段：抑制70s始动复合物的形成肽链形成阶段：与30s亚基结合，使mRNA密码错译终止阶段：过早终止肽链合成，产生无意义肽链及无功能蛋白②通过离子吸附作用，增加膜通透性氨基苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类氨基苷类氨基苷类4.耐药机制•产生钝化酶•降低细胞膜通透性•作用靶位即核糖体结构改变胃肠吸收极少或不吸收蛋白结合率低，主要分布细胞外液碱性环境中作用增强肾脏中浓度高，主要经肾小球原形排泄在内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长，可透过胎盘5.体内过程6.不良反应1.肾毒性表现为尿浓缩使排尿困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等。一般年老剂量大、合用肾毒性药物（如速尿等）易发生肾毒性。发生率：新霉素卡那霉素庆大霉素链霉素奈替米星防止措施：1.定期检查肾功能2.血药浓度检测3.肾功能不良者调整方案4.避免合用其他肾毒性药物2.耳毒性（第八对脑神经损害）内耳蓄积，感觉毛细胞病变前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。发生率:新霉素卡那霉素链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星耳蜗神经损害：听力减退、耳聋、甚至永久性发生率:新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素链霉素奈替米星课堂互动赵某，女，45岁，经诊断为急性肺水肿并发铜绿假单胞菌引起的肺炎，拟用呋塞米和庆大霉素治疗，请分析是否合理？防止措施：1.用药期间常询问病人是否眩晕、耳鸣等2.定期做听力检查3.避免合用其他耳毒性药4.长疗程血药浓度检测3.神经肌肉阻断作用（麻木反应）主要表现口唇、面部、四肢麻木、甚至呼吸抑制机制：与突触前膜钙结合部位结合——阻止Ach释放——影响神经-肌肉传递（A）与剂量及给药途径有关（B）静注快,合用肌松剂、全麻药时明显可用钙剂或新斯的明治疗.4.过敏反应皮疹,发热严重过敏性休克(尤以链霉素易引起，发生率仅次于青霉素G，防治同青霉素)链霉素streptomycin抗菌谱1.对G-杆菌作用强，如结核杆菌（最强）、鼠疫杆菌（首选）2.对G+青霉素,且易耐药，单向交叉耐药。代表药物临床应用：①鼠疫与兔热病的首选药；②与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎；与氨苄西林合用作为预防细菌性心内膜炎及术后感染；③治疗结核。其他抗结核药联用不良反应（多而严重，易产生耐药性）1.耳毒性2.神经肌肉阻断3.过敏反应（本类之首）4.肾毒性轻庆大霉素gentamicin抗菌作用：广、强、廉价G-杆菌(肠道杆菌、铜绿）G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌）不良反应肾、耳毒性代表药物铜绿假单胞菌一种致病力较低但抗药性强的杆菌。该菌是一种条件致病菌。由于机体抵抗力降低，被严重烧伤或患代谢性疾病、血液病、恶性肿瘤的患者，以及术后或某些治疗后的患者比较容易感染该菌。临床应用①严重G-杆菌感染：败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等首选②铜绿假单胞菌感染（烧伤）（与羧苄西林合用，不能混合）③原因未明的G-杆菌混合感染（与羧苄西林、头孢菌素合用）④口服用于肠道感染或术前准备卡那霉素抗菌谱：同链霉素:G-、结核杆菌有效,铜绿无效临床应用：G-严重感染(非首选）；对第一线药物有耐药性的多重感染患者。也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备不良反应：耳毒性、肾损害较大丁胺卡那霉素（阿米卡星）抗菌谱：卡那霉素,耐钝化酶（肠道G-菌、铜绿产生），抗菌谱广。临床应用：对其它氨基甙类耐药菌感染（首选），与β-内酰胺类联合可获协同作用不良反应：卡那霉素妥布霉素1.抗菌作用,体内过程和不良反应与庆大霉素相似,对铜绿假单孢菌作用庆大2-4倍2.主要用于G-杆菌感染（不是首选）尤其对铜绿假单孢菌感染。常与β-内酰胺类联用3.耳毒性庆大奈替米星抗菌谱与庆大霉素相似，但对耐庆大霉素的耐药菌仍有较好抗菌作用对灭活氨基糖苷类的钝化酶稳定对敏感和耐药金葡菌的抗菌作用优于庆大霉素和妥布霉素耳、肾毒性本类中最低多粘菌素类•多粘菌素B，E•窄谱慢效杀菌剂，严重的肾毒、神经毒性•用于铜绿假单胞菌，克雷伯杆菌肺炎等产酶、耐药肠杆菌感染思考题1.试述氨基甙类抗生素的抗菌作用机制和抗菌谱。2.氨基甙类抗生素的共同特点是什么?3.氨基甙类的耳毒性包括哪两方面?各有哪些表现?4.氨基甙类的主要不良反应是什么?如何防止?