人卫版药理学第8版019章镇痛药.

第19章镇痛药（Analgesics）【目的要求】1．掌握吗啡、哌替啶的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌证；2．熟悉其他镇痛药的作用特点和应用；了解阿片受体拮抗剂的作用应用；3．了解疼痛概念，镇痛药的分类，阿片受体和内源性阿片肽。疼痛流行病学调查及市场调研3全世界慢性疼痛的发病率为7%～50%，按全球人口60亿计算，约有4.2亿到30亿人患有慢性疼痛。慢性疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤等严重影响人类生活和生命质量的另一大杀手。全球每年治疗疼痛耗费的医疗费用高达750亿美元，而且仍以每年10％～20％的速度猛增。随着人们平均年龄延长，镇痛药物已成为全球最大的药物市场之一。伤害性内脏Spinalcordinjury:脊髓损伤;Migraine:偏头痛;Osteoarthritis:骨关节炎Fibromyalgia:肌纤维痛作用靶点阿片受体COX抑制剂大麻素受体离子通道NGF/TrkANMDA受体/Ach受体Sigma1受体神经递质受体离子通道抑制剂第一节概述一、概念镇痛药(analgesics)是作用于CNS特定部位，在不影响意识状态下选择性缓解疼痛及疼痛所致情绪反应的药物。阿片类镇痛药（opioidanalgesics）成瘾性镇痛药（addictiveanalgesics）麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）二、药物分类1.阿片受体激动药:吗啡可待因哌替啶芬太尼美沙酮二氢埃托啡2.阿片受体部分激动药:喷他佐辛布托啡诺丁丙诺啡纳布啡3.其他类:曲马朵布桂嗪罗痛定第2节阿片受体激动药吗啡(morphine)【来源】阿片中的生物碱,阿片是罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含20多种生物碱，按结构分两类：(1)菲类:吗啡和可待因（主要镇痛成分）(2)异喹啉类:罂粟碱,无镇痛,但松弛SM,扩血管罂粟花罂粟未成熟蒴果罂粟雌蕊，割伤后流出乳汁，干燥后黑色即鸦片鸦片成品罂粟壳盐酸吗啡【化学结构与构效关系】A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮【化学结构与构效关系】A环第3位酚羟基被甲基取代→可待因A环和C环羟基被甲氧基取代→埃托啡17位侧链甲基被烯丙基取代→纳洛酮破坏氧桥及17位无侧链→阿扑吗啡【体内过程】1.PO吸收快，首过效应大，常sc、im。2.脂溶性低，少量通过血脑屏障,可通过胎盘3.肝脏代谢，主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比吗啡强。4.经肾脏、乳汁及胆汁排出。【ACTION】（一）对中枢神经系统的作用1.镇痛作用特点：(1)强大,对各种疼痛有效,但对慢性钝痛作用＞对急性锐痛作用对神经性疼痛效果差。(2)伴镇静、致欣快作用。（3)不影响意识及其他感觉。疼痛快痛（锐痛/剧痛）—尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后很快消失。慢痛（钝痛）—定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。镇痛机制：与激动中枢特定部位的阿片受体有关（主要有µ、κ、δ、σ亚型）。激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围等部位的阿片受体（主要是µ），模拟内源性阿片肽对痛觉的调制作用而产生镇痛作用。痛觉传递与阿片类镇痛作用机制示意图吗啡痛觉传递与镇痛机制：痛觉刺激→感觉神经末梢释放P物质(SP)→SP作用于接受神经元相应受体→痛觉冲动传至中枢→产生痛觉。内源性阿片肽/阿片类药物→激动感觉神经末梢突触前、后膜上的阿片受体→G蛋白耦联机制→AC活性↓→Ca2+内流↓、K+外流↑→突触前膜SP释放↓、突触后膜超极化→阻止痛觉信号传递。2.镇静，欣快特点:(1)在安静环境易诱导入睡,但易被唤醒(2)致欣快作用与病人所处状态有关,是造成强迫用药的重要原因。机制:与激动中脑边缘系统和蓝斑核的阿片受体、从而影响DA能神经的功能有关。3.抑制呼吸特点：（1）治疗量抑制呼吸→呼吸变慢，潮气↓（2）治疗量不抑制延脑心血管中枢机制：（1）降低呼吸中枢对CO2敏感性（2）抑制脑桥呼吸调整中枢4.镇咳作用：特点：作用强大，成瘾性大机制：激动延脑孤束核阿片R，抑制咳嗽中枢5.缩瞳作用：无耐受性；激动中脑盖前核阿片R、兴奋动眼神经6.其他作用催吐：兴奋延脑CTZ影响体温：初期T略↓，大剂量久用T↑抑制下丘脑释放多种激素（二）对平滑肌的作用：1.致便秘(止泻)机制：(1)提高胃肠平滑肌及括约肌张力→推进蠕动↓→肠内容物通过延缓、水分吸收↑(2)抑制消化液分泌（胃液、胰液、胆汁）(3)中枢抑制→排便反射↓2.诱发胆绞痛、排尿困难/尿潴留、支气管哮喘。3.拮抗催产素,子宫SM张力↓，产程延长（三）对心血管系统的作用1.扩血管，降血压，引起直立性低血压机制：(1)促进组胺释放(2)激动孤束核阿片R,抑制血管运动中枢（大剂量）2.扩张脑血管，颅内压↑：机制：抑制呼吸→CO2潴留3.保护缺血性心肌，缩小梗死灶、细胞凋亡↓机制：可能与激动δ1使KATP开放有关。（四）对免疫系统的作用特点：（1）对细胞免疫和体液免疫均抑制；（2）在停药戒断症状时最明显。机制：激动μ、抑制LC增殖和巨噬C功能、减少细胞因子释放、抑制NKC活性等。抑制HIV蛋白诱导的免疫反应，可能是吸毒者易感染HIV的主要原因。【ClinicalUses】1.镇痛：其它药物无效的剧痛/锐痛（严重创伤、烧伤、心梗、内脏绞痛）；晚期癌痛。(1)心梗BP正常时可用吗啡，其依据：①缓解疼痛；②镇静，减轻患者焦虑情绪；③扩张血管，减轻心脏负荷。(2)对胆绞痛、肾绞痛：合用阿托品。(3)对癌症疼痛采用“三级止痛阶梯治疗”。三级止痛阶梯治疗1986年WHO提出，对癌症痛采用“三级止痛阶梯治疗”，即止痛药的选择应由弱到强，按阶梯升级。分三个阶段：第一阶段：非阿片类；第二阶段：非阿片类+弱效阿片类；第三阶段：非阿片类+强效阿片类尽量口服给药，便于长期用药，可以减少依赖性和成瘾性。盐酸羟考酮缓释片(奥施康定)羟考酮为半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等。首次服用阿片类药物或用弱阿片类药物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用药剂量一般为5mg，每12小时服用一次。Thecompany'ssalesofOxytotaled$2.8billiondollarsat2012.【ClinicalUses】2.心源性哮喘机制：(1)扩张外周血管,外周阻力↓,心脏负荷↓;(2)镇静利于消除紧张、恐惧;(3)降低呼吸中枢对CO2敏感性,缓解浅表呼吸3.止泻：用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状，常用阿片酊/复方樟脑酊。【AdverseReaction】1.副作用：头晕,嗜睡,恶心呕吐,便秘,呼吸抑制,排尿困难，胆绞痛，直立性低血压2.耐受性、依赖性、戒断症状：导致强迫用药、药物滥用。3.急性中毒：昏迷、呼吸明显抑制、瞳孔极度缩小(中毒特征)、BP↓、紫绀，死于呼吸麻痹。解救：人工呼吸、给氧、纳洛酮、尼可刹米【Contraindication】新生儿，婴儿,分娩止痛,哺乳期,支气管哮喘,肺心病，颅内压增高,肝功严重减退，诊断未明的急性腹痛,消化道梗阻。可待因(codeine，甲基吗啡)1.作用弱（镇痛为吗啡1/10，镇咳为1/4，欣快、成瘾、抑制呼吸＜吗啡）。2.镇静、致便秘、尿潴留、降BP不明显。3.主用于镇痛(中度)、镇咳。哌替啶pethidine，杜冷丁dolantin【作用特点】1.在体内大部分代谢为去甲哌替啶和哌替啶酸。2.主要激动µ受体。3.镇静、欣快、抑制呼吸、扩血管=吗啡；无镇咳、缩瞳、止泻、对抗催产素作用；成瘾性及其他作用＜吗啡4.急性中毒可出现中枢兴奋(如惊厥）。【ClinicalUses】1.镇痛（产前2-4h不宜用）2.心源性哮喘：机制同吗啡3.麻醉前给药(镇痛、镇静、↓麻药用量)4.人工冬眠(＋氯丙嗪＋异丙嗪）【AdverseReaction】1.副作用、耐受性、成瘾性、戒断症状较轻2.急性中毒时出现昏迷、呼吸抑制，也可致中枢兴奋（震颤、反射↑、惊厥），因去甲哌替啶蓄积所致，故解救时应配合抗惊厥药。3.禁忌症同吗啡。芬太尼(fentanyl)1.短效、强效镇痛（持续1-2h，比吗啡强100倍）2.用于各种剧痛、神经安定镇痛术、麻醉辅助用药美沙酮（methadone）1.镇痛作用与吗啡相当；2.耐受性、成瘾性产生较慢、轻。3.用于各种剧痛及吗啡和海洛因的脱毒治疗。二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国研制的强镇痛药。1.镇痛效力为吗啡的500-1000倍。用量小，镇痛作用短暂（2h左右)。2.小剂量间断用药不易产生耐受性;3.用于哌替啶、吗啡镇痛无效的疼痛、诱导麻醉或静脉复合麻醉及内镜检查前用药。第3节阿片受体部分激动药喷他佐辛(pentazocine）布托啡诺（butophanol）丁丙诺啡（buprenorphine）纳布啡（nalbuphine）喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)1.主要激动κ、δ，拮抗µ。2.镇痛效力为吗啡的1/3。3.大剂量致精神症状、心率↑，BP↑。4.对抗吗啡镇痛作用，促进成瘾者产生戒断症状5.成瘾性极小，被列为非麻醉药品，适于各种慢性疼痛。布托啡诺：丁丙诺啡：纳布啡：激动κ1,拮抗µ；镇痛强大，对急性疼痛效好；增加外周阻力；久用产生依赖性。用于镇痛、麻醉前给药(不用于心梗止痛)。激动κ,部分激动µ,拮抗δ；镇痛效力为吗啡的25倍，成瘾性较小。用于镇痛、麻醉前给药、吗啡类成瘾脱毒激动κ，拮抗µ；镇痛弱；不增加外周阻力。用于镇痛、麻醉前给药。第4节其他的镇痛药曲马朵（tramadol）1.激动µ弱，抑制5-HT及NA再摄取；2.镇痛强度效力同喷他佐辛，镇痛作用不能被纳洛酮完全对抗；3.用于中重度急慢性疼痛及外科手术；4.不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等，久用可成瘾。布桂嗪bucinnazine,又名强痛定fortanodyn,AP-2731.镇痛效力为吗啡的1/3；2.多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症痛。3.不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等CNS反应，停药后即消失；可成瘾。延胡索乙素(tetrabypalmatine)及罗痛定(rotundine)1.延胡索乙素系中药延胡所含生物碱，为消旋体，其有效成分为左旋体，即罗通定。2.镇痛效力＞解热镇痛药，但＜哌替啶3.镇痛机制与阿片R及PG无关,无明显成瘾性。4.具有镇静及中枢性肌松作用。5.用于慢性钝痛、分娩痛。第5节阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone)1.竞争性拮抗各型阿片受体，需注射给药；2.本身无内在活性，不良反应少；3.可迅速翻转吗啡作用,诱发成瘾者产生戒断症状4.用于解救吗啡类急性中毒、吗啡类成瘾鉴别诊断，试用于急性酒精中毒、休克、CNS损伤。纳曲酮(naltrexone)作用同纳洛酮，口服F高，作用维持时间较长。思考题1.简述吗啡的主要作用应用、作用机制、不良反应、禁忌症、急性中毒及解救。2.吗啡治疗心源性哮喘的药理学依据。3.哌替啶、纳洛酮的临床应用。4.简述哌替啶、喷他左辛、芬太尼的特点。5.能否单独使用哌替啶治疗胆绞痛?为什么?