人卫版药理学第8版45抗结核病药.

第45章Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs1【目的要求】1、掌握抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、对氨水杨酸、链霉素的抗结核作用特点、用途和不良反应；2、掌握抗结核药的用药原则。2结核结核俗称“痨病”，它和人类的历史几乎一样长。它曾在全世界广泛流行，夺去了数亿人的生命，人们称之为白色瘟疫。结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。结核病临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。34Thebacilluscausingtuberculosis,Mycobacteriumtuberculosis,wasidentifiedanddescribedon24March1882byRobertKoch.5第一节第1线抗结核病药First-lineanti-TBdrugs我国现有结核病人600万左右；每年死亡人数25万左右；WHO估计全球每年发病人数约800万人；特别是HIV高发地区TB发病率高。6“制止结核病”世界行动组织公布的数字显示，目前全球每天仍有五千人死于结核病，而每年患结核病的人数超过八百万。一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性（MDR-TB）有使目前的抗结核菌药物失效的危险。产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似。目前的抗结核药物通常都需要连续服用六到八个月，而许多患者都不能完成整个疗程，使病菌在低剂量的药物处理下把抗药性的剑越磨越利。7EpidemiologyRoughlyone-thirdoftheworld'spopulationhasbeeninfectedwithM.tuberculosis,withnewinfectionsoccurringinabout1%ofthepopulationeachyear.However,mostinfectionswithM.tuberculosisdonotcauseTBdisease,and90–95%ofinfectionsremainasymptomatic.In2012,anestimated8.6millionchroniccaseswereactive.In2010,8.8millionnewcasesofTBwerediagnosed,and1.20–1.45milliondeathsoccurred,mostoftheseoccurringindevelopingcountries.Ofthese1.45milliondeaths,about0.35millionoccurinthosealsoinfectedwithHIV.8ChestX-rayofapersonwithadvancedtuberculosis9抗结核病药（Anti-tuberculosis）第一线药：异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素吡嗪酰胺10异烟肼111952年的纽约，一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版，并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高采烈跳舞的照片。时代周刊甚至欢呼：“在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过！”虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们：“现在还为时太早预言关闭结核病医院。”但是时代周刊的结论被证明还是很靠谱的。异烟肼问世之后没有多久，从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了。这种神奇的药物就是异烟肼，又叫雷米封。异烟肼12异烟肼的合成异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（HansMeyer）和莫里（JosefMally）于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗氏公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。13异烟肼的发现这个发现最早是始于两个美国医生的研究，他们是斯坦福大学的欣肖（H.CorwinHinshaw）和康奈尔医学院的麦克德莫特（WalshMcDermott）。他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克是磺胺类药物的发明人，诺贝尔奖得主。欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后，美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。14异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）【优点】1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg（1）可渗入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）渗入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药物浓度与血药浓度相仿15【异烟肼优点】3、可产生耐药性，但：（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效；（2）耐药性不持久；（3）与其他药无交叉耐药；（4）合并用药，显著其耐药性。4、疗效好，毒性低。16【抗菌作用】作用特点：强大，MIC0.025g/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）作用机制：可能为（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡(3)代谢成异烟酸17【药动学】1.吸收：快而完全，F为90%，1-2h达峰浓度，t1/22-3小时（慢代谢型）。2.分布：均匀，穿透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。3.代谢：肝乙酰化（快、慢型）。4.排泄：代谢产物(乙酰异烟肼、异烟酸)及少量原型尿排,肾功能↓及老年人无需调整剂量。18代谢：肝乙酰化（快、慢型）乙酰化（肝）异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性19【耐药机制】1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化2、菌膜通透性降低，药物摄取减少20【临床应用】各种类型结核病的首选药。单用→早期、轻症或预防用药；联用→中、重度结核。1、急粟、结脑：大剂量（10-20mg/kg/d）口服或静滴。2、普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.2-0.3/d），2-3次/w较大剂量间歇疗法。21【不良反应】1、中枢神经系统反应：兴奋表现：一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，逐渐可消失；大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致中毒性脑病或精神失常，如兴奋、精神错乱、惊厥等。机制：异烟肼结构与VitB6相似→VitB6排泄↑→体内VitB6缺乏→GABA↓→CNS兴奋注意：①补充VitB6预防；②癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。22【不良反应】脱羧酶（B6）谷氨酸-氨基丁羧脱羧23【不良反应】2、周围神经炎表现：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等机制：VitB6缺乏，原因为：①异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗，阻碍B6形成辅酶B6排泄②异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用注意：宜补充VitB6预防24【不良反应】3、肝毒性：表现：暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死。快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）注意：定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。25【药物相互作用】1.肝药酶抑制剂，↑苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度2.乙醇、利福平增加其肝毒性。3.皮质激素↓本药疗效。4.异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量。26利福平（rifampicin）RifampicininhibitsbacterialDNA-dependentRNAsynthesisbyinhibitingbacterialDNA-dependentRNApolymerase.In1957,asoilsamplefromapineforestontheFrenchRivierawasbroughtforanalysistotheLepetitPharmaceuticalsresearchlabinMilan,Italy.There,aresearchgroupheadedbyProf.PieroSensi(1920-)andDr.MariaTeresaTimbal(1925-1969)discoveredanewbacterium.Thisnewspeciesappearedimmediatelyofgreatscientificinterestsinceitwasproducinganewclassofmoleculeswithantibioticactivity.27RifampicinBecauseSensi,TimbalandtheresearcherswereparticularlyfondoftheFrenchcrimestoryRififi(aboutajewelheistandrivalgangs,theydecidedtocallthesecompoundsrifamycins.Aftertwoyearsofattemptstoobtainmorestablesemisyntheticproducts,anewmoleculewithhighefficacyandgoodtolerabilitywasproducedin1959andwasnamedrifampicin.28RifampicinRifampicinisanintenselyredsolid,andthesmallfractionwhichreachesbodyfluidsisknownforimpartingaharmlessred-orangecolortotheurine.Rifampicinwasintroducedin1967,asamajoradditiontothecocktail-drugtreatmentoftuberculosisandinactivemeningitis,alongwithpyrazinamide,isoniazid,ethambutolandstreptomycin(PIERS).29利福平（rifampicin）利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素【作用机制】抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。【耐药性】单用易耐药，与RNA多聚酶β基因突变有关。30【体内过程】1.口服吸收快、完全，食物和对氨基水杨酸(PAS))可↓吸收（两药合用应间隔8-12小时）；2.脂溶性高，穿透力强，分布于全身各组织体液3.在肝脏去乙酰基代谢，与异烟肼有协同作用；诱导肝药酶，能使自身及其他药物代谢↑。4.主要从胆汁排泄；分泌物（尿、粪、泪液、痰等）呈桔红色。31抗菌谱广谱抗菌，对结核杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用，对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。对结核杆菌的MIC为0.018mg/l，口服治疗量后血药浓度为此浓度的100倍，故可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近，较链霉素强。结核杆菌对利福平易产生耐药性，不宜单用。与异烟肼、乙胺丁醇等合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生。32【临床应用】1.各种类型结核病联用。2.麻风病。3.耐药金葡菌等敏感菌感染，尤胆道感染。4.局部用药治疗沙眼、病毒性角膜炎、急性结膜炎等。33【不良反应】1.胃肠道反应:较常见。2.肝脏毒性:与异烟肼合用、酒精中毒、老年人易发生。3.流感综合症:大剂量间隔应用时出现。4.过敏反应、致畸作用。34吡嗪酰胺（pyrazinamide）1、抗结核作用中等(酸性环境杀菌，pH=7时无活性)2、PO易吸收，通透性好(细胞内、脑脊液浓度高)3、单用易耐药，无交叉耐药4、毒性较