伴有心血管疾病哮喘的治疗

伴有心血管疾病哮喘的治疗南京医科大学一附院戴山林支气管哮喘•病因繁多•发病机制复杂•治疗困难•患病率•常见病•病死率支气管哮喘•一个新理论•二大类平喘药•三支“枪”•四级分级法•五种治疗药物•六部分综合防治方案哮喘治疗•目标控制症状、减少发作，而不是根治•只要正确地应用现有的药物，绝大多数哮喘患者是可以达到上述目标的。哮喘治疗•特殊情况下的哮喘的治疗老年哮喘儿童哮喘妊娠、哺乳期和月经期哮喘夜间哮喘运动性哮喘药物诱发的哮喘伴有心血管疾病的哮喘伴有胃食管反流哮喘伴有心血管疾病的哮喘•老年哮喘多见•同时患有高血压和（或）冠心病•多为高危病人致命性心律失常AMI脑血管意外•易误诊误治哮喘合并冠心病•老年哮喘中伴有CHD者可高达80%•两种疾病间的关系哮喘的基本病理特点：变态反应性炎症多种、大量炎症细胞→炎性介质→多系统多器官的过敏反应血循环和心脏局部肥大细胞释放的介质均可参与心血管变化哮喘伴CHD的症状特点•可呈无症状性冠心病•常表现为一种疾病加重伴随另一种病的缓解•心肌梗塞后哮喘症状加重----心肌梗塞后综合症的表现之一支气管哮喘合并高血压病•两种疾病同时发生------增高趋势•两种疾病间的关系------观点不一两种独立的病理过程“症状性高血压”“肺源性高血压”哮喘并发高血压的可能机制•哮喘患者β受体功能抑制α受体功能亢进•糖皮质激素和拟交感类药物所致药源性高血压•低O2血症的一种代偿反应•变态反应性症状性高血压周围血管阻力与肺动脉压升高丘脑下部和肾脏静脉淤血低氧血症和血管活性物质血游离激肽浓度增高心肌动力过度心排血量增多外周血管阻力增加高血压伴有心血管疾病哮喘的治疗原则•兼顾两种疾病并有所侧重•重视预防措施和非药物疗法药物选择茶碱类◆用于哮喘治疗已有60多年历史，因其治疗窗窄、血药浓度差异大，毒性也较大等缺点，目前对轻中度哮喘，尤其是儿童已不作为首选。◆近年来国内外学者对于单独应用氨茶碱治疗重症哮喘发作的疗效尚有争议◆重新评价茶碱在支气管哮喘中的地位◆有一定的正性肌力和扩血管利尿作用引起茶碱血药浓度降低的药物•β受体激动剂茶碱与β受体激动剂合用时，发生不良反应的机会较多。与异丙肾上腺素、沙丁胺醇合用会增加茶碱的清除率和生物利用度，使茶碱的作用减弱。茶碱与沙丁胺醇、特布他林合用还可引起低血钾，甚至心律失常。•钙通道阻滞剂硝本地平、维拉帕米等影响肝脏代谢，使茶碱的清除率增加，血药浓度降低。长期口服心痛定的病人静注茶碱后，其茶碱血药浓度明显低于未用心痛定者。引起茶碱血药浓度升高的药物•β受体阻滞剂心得安可抑制氨茶碱的代谢，延长体内氨茶碱的半衰期。合用时引起氨茶碱的血药浓度升高•美西律茶碱与美西律合用时，可使茶碱的血药浓度明显升高，易发生茶碱中毒茶碱与双嘧达莫（潘生丁）•潘生丁系非硝酸酯类冠状动脉扩张剂，具有扩张冠状血管，促进侧枝循环形成和轻度抗凝作用。可用于冠心病，并用作抗血小板凝聚药，防治血栓形成和弥漫性血管内凝血茶碱与双嘧达莫（潘生丁）•茶碱对细胞内磷酸二酯酶有抑制作用，使细胞内cAMP和cGMP水平增加•茶碱阻断腺苷受体腺苷可促进气道肥大细胞释放组胺和白三烯•双嘧达莫通过抑制腺苷环化酶，阻止腺苷分解，使内源性腺苷增加而扩张冠状动脉，与茶碱合用会产生拮抗作用β受体阻滞剂•是CHD、高血压和心衰的有效药物•支气管哮喘病人禁用或慎用•能否应用需认真分析，仔细权衡利弊交感神经心脏损害交感神经疾病进展神经激素激活肾素血管紧张素Ⅱ醛固酮心衰时神经激素的激活β受体阻滞剂•在心衰治疗中，药物的神经内分泌和生化效应较血液动力学更为重要。•90年代初，Katz就预言到2001年治疗心力衰竭可能有一百八十度的转弯，β受体阻滞剂在2001年可能成为耐受此类药物的心衰患者的第一线治疗药，负性肌力药物替代正性肌力药物。β受体阻滞剂治疗心衰的病生基础•保护心肌作用–阻断ß受体,减少去甲肾上腺素的过度刺激,有利于减轻心肌增生,肥厚和减少氧自由基的产生–随去甲肾上腺素水平下降,心肌细胞膜内Ca2+含量降低,阻止细胞内Ca2+超负荷,减轻心肌损伤,有可能延缓心肌细胞的死亡和凋亡。β受体阻滞剂治疗心衰的病生基础•减少心律失常的发生–通过阻断儿茶酚胺的作用,使心肌自律性减弱,传导延长–抑制触发活动与折返机制而控制心律失常减少心律失常的发生β受体阻滞剂治疗心衰的病生基础•降低心肌耗氧量,改善心功能–降低周围循环阻力,减轻心脏后负荷,改善心脏收缩功能–心率减低,氧耗量降低,心肌能量储备上升–延长心室舒张期,改善心室舒张功能,增加冠脉流量,改善心肌供血。–已证实对扩张性心肌病和冠心病心衰患者有效–对心梗后早期有心衰者，猝死率降低47％无心衰者，猝死率仅降低13％，两者有显著差异（BHAT试验）。–与ACE-I相同，对NE水平较高者效果更佳负性肌力药β受体阻滞剂由于β-阻滞剂的长期效益，可减少心衰进展的危险性，因而建议：所有NYHAII级、III级病情稳定者均必须应用β-阻滞剂，除非有禁忌证。而且应及早使用，不要等到其它疗法无效时才用。应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β-阻滞剂。β受体阻滞剂对于呼吸道的作用•β受体阻滞剂对于正常人支气管平滑肌和肺功能的影响甚微，但在哮喘病人则可导致严重的支气管痉挛•β受体阻滞剂导致支气管痉挛的机制可能与β受体介导的控制气道口经紧张度大小有关•β受体阻滞剂导致支气管痉挛反应的强弱取决于支气管反应性的高低、β受体阻滞剂的选择性•个体差异大β受体阻滞剂对于呼吸道的作用•可诱发严重的哮喘发作，甚至致死。有人报告，噻吗心安滴眼液也可引起哮喘急性发作。现在已知其发病机理与胆碱能神经突触前膜上少量起调节作用的β2受体被阻断，使神经递质乙酰胆碱释放量显著增加有关β受体阻滞剂的选择•对于伴有气流阻塞的心梗病人应用β受体阻滞剂利大于弊，此时禁忌证是相对的•对于高血压和ISD病人可选用血管扩张剂（钙阻滞剂或α受体拮抗剂）替代β受体阻滞剂的治疗交感神经兴奋b1受体b2受体a1受体心脏毒性美托洛尔比索洛尔心得安卡维地洛β-受体阻滞剂作用机制β受体阻滞剂所致支气管痉挛的处理•哮喘合并心梗病人减量或停药吸入抗胆碱能药物阿司匹林•有助于ISD等心脑血管病的防治•哮喘病人慎用阿司匹林哮喘•哮喘患者中10%~30%不能耐受阿司匹林，口服阿司匹林后1~2h发生鼻炎和哮喘症状，女性多见，多在30~40岁发病。阿司匹林哮喘患者多数亦不能耐受其他NSAID•对阿司匹林服用禁忌但心血管疾病较重者可用噻氯匹定（抵克力得）、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂普罗帕酮•具有Ⅰ类抗心律失常作用外，也有比较明显的Ⅱ类抗心律失常作用•短时间内静脉注射可能迅速产生明显的β受体阻滞作用，使原有支气管哮喘史的病人诱发严重的支气管痉挛，造成严重缺氧致死硝酸盐制剂•扩张冠状动脉的同时也可能舒张肺循环血管、降低肺动脉高压•硝酸甘油类制剂具有扩张气道平滑肌的作用•适用于哮喘伴有ISD病人•不良反应：心率增加及扩血管后引起肺通气/血流比例失调、血压下降拟交感神经制剂•可加重高血压，对抗许多降压药的作用•联合应用α肾上腺素制剂和β2受体激动剂，能引起明显的高血压反应•麻黄碱是最易引起加压反应的支气管舒张剂，不宜用于伴有高血压的哮喘病人表支气管舒张剂对血压的影响药物小剂量*大剂量**收缩压舒张压平均血压收缩压舒张压平均血压麻黄碱肾上腺素异丙肾上腺素奥西那林特布他林舒喘灵↑↑↓或↑-或↑-或↓-或↓↑-或↓↓-或↓-或↓-或↓↑-或↑不定不定-或↓-或↓↑↑↑↑↑↓-↑↓↓↓↓-或↓↑不定-或↓-或↓-或↓-或↓↑：增高；↓：降低；—：不定；*雾化吸入；**口服、静脉或皮下给药肾上腺素皮下注射•哮喘发作时，未测血压即注射肾上腺素有一定的危险性•因老年哮喘病人常常伴有高血压、冠心病和心律失常，应慎用此药。即使无明确的上述疾病，必要时也只应给予1：1000的肾上腺素0.3ml皮下注射1次，不可反复使用。注意降压药对支气管哮喘的影响•当高血压患者接受胍乙啶、利血平治疗时，如因哮喘症状再给予肾上腺素或麻黄碱类药物，可使血压进一步升高•胍乙啶和利血平也因能耗竭神经末梢中去甲肾上腺素的储存，阻断拟交感神经药物对呼吸道的作用，而使支气管哮喘的症状恶化•甲基多巴能强化麻黄碱的加压作用，麻黄碱则因可影响肾上腺素能神经对降压药物的摄取而阻断甲基多巴的降压作用。β2受体激动剂•气道SM和肥大细胞只有β2受体，肾上腺素能激动剂中古老的肾上腺素、麻黄素和非选择性β受体激动剂如异丙肾上腺素，因兼有肾上腺素能α1受体和（或）β1受体激动作用，易引起心血管副作用，已被高选择性的β2激动剂所代替•老年人对β2受体激动剂治疗的反应性不如年轻人。如果疗效不满意，不应一味增加给药次数，而应联合应用其他平喘药。•抗胆碱药与β2受体激动剂作用互补。•用药前应详细询问病史。•β2受体激动剂静注后，可促使血浆中钾离子转入细胞内而使血钾降低。因此，除应测定血中电解质浓度外，对于原有低血钾或需给予洋地黄的病人应慎用。β2受体激动剂•目前使用最广、较安全的哮喘治疗药物•仍可能兴奋心脏β1受体•伴有心血管疾病的哮喘病人应用β2激动剂可能发生心律失常或心肌缺血•老年病人或合用氨茶碱者尤应注意•吸入给药可减少不良反应•吸入大量β2受体激动剂可产生β1效应，对心梗病人不利血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）ACEI与其它一线降压药物一样•均有使血压全面平稳下降的优点，并不增加心血管危险•能对心脑肾起到全面的保护作用•是目前WHO/ISH与JNVC及中国高血压联盟推荐的一线降压药血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）•ACE－I的临床应用可以认为是近10多年来充血性心力衰竭治疗中的最重要进展，ACE抑制剂是三联疗法的根本。许多大型临床试验已证明其不仅能缓解心力衰竭的症状，且可降低心衰病人的死亡率和提高生存率。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）•对COPD及结缔组织病引起的肺动脉高压有效•对原发性肺动脉高压无明显疗效•副作用------刺激性干咳•Kanfman等:ACEI不会使哮喘症状加重，也不会使气道反应性增高•伴有心血管疾病的哮喘病人使用ACEI是安全的血管紧张素I血管紧张素原(肝脏)AT1AT2血管紧张素II血管紧张素转换酶抑制剂缬沙坦AT1受体拮抗剂肾素抑制剂缓激肽羧氨酸胃促胰酶局部的血管紧张素II分泌不依赖于血管紧张素转换酶阻断RAS系统钙离子拮抗剂•主要用于治疗高血压和冠心病•在支气管哮喘治疗学中的地位有争议•主要适应证伴高血压、冠心病、心律失常的支气管哮喘•抗哮喘的作用强度硝苯吡啶＞维拉帕米＞硫氮卓酮•降肺动脉压的作用因钙拮抗剂种类不同有很大差异常用硝苯地平（Nifedipine）利尿剂------高血压一线降压药•适应症：轻/中度高血压老年人高血压，收缩期高血压，心力衰竭•禁用：痛风•限制：血脂异常，糖尿病，妊娠小剂量可避免低血钾，糖耐量降低和心律失常等不良反应利尿剂–缓解心衰的“充血症状”,疗效确切而迅速–减少静脉血流,降低前负荷,又可减少心肌耗氧。利尿剂•为治疗高血压病、心衰的有效药物•宜间歇口服温和利尿剂•强力利尿导致脱水和痰液粘稠对支气管哮喘有害合并感染时可使痰液更加粘稠，更易形成痰栓•哮喘治疗过程中，为纠正心功能不全等原因，使用利尿剂可导致磷丢失增多•吸入速尿具有平喘作用糖皮质激素•最有效的抗炎药物，可有效地控制慢性哮喘的症状、缓解急性哮喘发作•全身用GCs不良反应多全身用GCs有关心血管方面的不良反应•水钠潴留大剂量甲泼尼龙静注时要求缓慢给药，一般在1h以上；如给药速度太快，可因水钠潴留与血钾突然下降而导致急性心功能不全•代谢障碍、血压升高等抗胆碱药•年龄偏大或哮喘病史较长患者•合并有心血管病的哮喘患者•合并有COPD的哮喘患者•非过敏哮喘，或有吸烟史的患者•用β2受体激动剂后心慌手抖明显而不能耐受或因其他原因禁用β2受体激动剂的患者•对激素疗效较差的哮喘患者•对β2受体激动剂及其他支气管舒张剂反应较差的哮喘患者可加用抗胆碱药硫酸镁药理机制•导泻作用•利胆作用•过量的镁离子可直接舒张血管平滑肌、引起交感神经节传替障碍，而使血管扩张、血压下降•