从糖尿病微血管并发症谈血糖控制重要性-糖尿病肾.

从糖尿病微血管并发症谈血糖控制重要性--糖尿病肾病糖尿病的危害目录•糖尿病肾病概论•糖尿病肾病的防治•糖尿病肾病的胰岛素治疗持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高糖尿病肾病是一个综合征糖尿病肾病流行病学1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率33%～40%，2型患者糖尿病肾病患病率在20%左右；中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国30个省市自治区，24000余例住院糖尿病患者早期肾病18.0%肾脏病变总计33.6%糖尿病是导致ESRD的最主要病因（USA）糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.病人数量预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透病人数量(千)开始透析病人的主要诊断糖尿病肾病的筛查和诊断糖尿病患者应每年筛查DN。最初的筛查开始于:（1）1型糖尿病诊断后5年(A级证据)；（2）2型糖尿病诊断确立后(B级证据)。筛查应包括:(1)在一个时间点的尿标本中测量尿白蛋白/肌酐(ACR)比值(B级证据)；(2)测量血清肌酐比值估计肾小球滤过率（GFR)(B级证据)。接下来的3～6个月复查ACR,2次ACR增加阳性且排除尿路感染确诊为微量白蛋白尿(B级证据)：（1)微量白蛋白尿定义为ACR在30～300mg/g。(2)大量白蛋白尿定义为ACR300mg/g。在大多数糖尿病患者中，如果存在下列情况，DN应归因于糖尿病:(1)存在大量白蛋白尿(B级证据)。(2)存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变(B级证据)或1型糖尿病病程10年以上(A级证据)。存在下列状况时应考虑DN的病因非糖尿病所致(B级证据)：(1)缺乏糖尿病视网膜病变。(2)GFR迅速降低。(3)迅速增加的蛋白尿或肾病综合征。(4)顽固性高血压。(5)存在活动性尿沉渣。(6)其他系统性疾病的症状或体征。(7)予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)后在2～3个月内GFR减少30%糖尿病肾病分期Mogensen将1型DM肾损害分为5期，对2型DM肾损害也有参考价值。1型DM肾损害约每3∼5年进展一期，而2型DM进展更快。1期肾小球高灌注和肥大2期结构损害，GBM增厚3期微量白蛋白尿4期蛋白尿、高血压、GFR下降5期终末期肾衰糖尿病肾病Ⅰ期-高功能/肾肥大期肾脏肥大，RBF（肾血流量）、GFR增加1型GFR增加20%～40%2型GFR增加15%（PimaIndian），可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发热、高血压）增加血压正常胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转1型糖尿病GFR＞150～170ml/min者易发生糖尿病肾病糖尿病肾病Ⅱ期-正常白蛋白尿期GFR正常或增高尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高病程大于2年者运动后UAE可明显增加病程小于2年者UAE无明显增加血压正常基底膜增厚，系膜基质增加糖尿病肾病Ⅲ期-早期糖尿病肾病糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿（尿AER＞30mg/24h或＞20μg/min）肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义），小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围（＜140/90mmHg），夜间血压不降5～7年后进入第Ⅳ期糖尿病肾病Ⅳ期-临床糖尿病肾病期（1）糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER＞300mg/24h或蛋白尿＞500mg/24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退糖尿病肾病Ⅳ期-临床糖尿病肾病期（2）经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（Ⅳ期）肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3-5.7ml/min/year糖尿病肾病Ⅳ期-终末期肾功能衰竭再经1～3年发展至ESRD由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少糖尿病肾病的发病机制基因背景糖代谢异常血流动力学改变细胞因子的作用基因背景致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1）高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变细胞因子的作用（1）肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢TGF-β、IGF-1、PDGF细胞因子的作用（2）细胞增殖PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡TNF-α、TGF-β1TGF-β1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大；增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解TGF-β上皮细胞凋亡上皮细胞向系膜细胞移形足突细胞凋亡肾小管退变成纤维细胞活化系膜细胞活化内皮细胞凋亡足突细胞缺失肾小管萎缩内皮细胞存活↓间质基质↑系膜基质↑内皮细胞存活↓肾小球毛细血管丛粘连小管周围毛细血管丧失肾小球毛细血管丧失小管间质纤维化肾单位丧失肾小球硬化肾单位进行性丧失过程中TGF-β介导的特异性细胞病理机制•糖尿病肾病概论•糖尿病肾病的防治•糖尿病肾病的胰岛素治疗控制高血糖治疗高血压控制高血脂饮食疗法减少蛋白尿肾脏替代治疗DN的防治措施控制高血糖从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下：空腹血糖应＜6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖应＜8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血红蛋白应＜6.2%控制高血压1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高；2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关问题•糖尿病肾病患者血压控制在1.控制在120/80mmHg2.控制在130/80mmHg3.控制在140/90mmHg1型糖尿病收缩压＞140mmHg，肾功能下降速度为每年6%收缩压＜140mmHg，肾功能下降速度为每年1%2型糖尿病收缩压＞140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5%收缩压＜140mmHg，肾功能下降速度为每年1%从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下：无肾损害时控制达130/80(85)mmHg尿蛋白＜1.0g/d时控制达130/80mmHg尿蛋白＞1.0g/d时控制达125/75mmHg2008ADA指南糖尿病肾病治疗建议除妊娠期间，ACEI或ARBs应该用于治疗微量和大量白蛋白（A）尽管尚无ACEI和ARBs二者直接合理的比较，已经有临床试验支持下属观点：对于T1DM伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者，ACEI显示能够延缓肾病的进展。（A）对于T2DM伴有高血压、微量白蛋白尿的患者，ACEI和ARBs均显示能够延缓向大量白蛋白进展。（A）对于T2DM伴有高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全（血肌酐1.5mg/dl）的患者，ARBs显示能够延缓肾病的进展。（A）如果ACEI和ARBs有任何一种不能耐受，则应该用另一种替代（E）控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目标值如下：TCHDL-CTGLDL-C理想4.51.11.52.5尚可≥4.51.1～0.92.22.5～4.5差≥6.00.9≥2.24.5*单位：mmol/L控制高血脂高脂血治疗措施——治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物饮食治疗糖尿病肾病患者应进低蛋白饮食低蛋白饮食实施方案：肾功能正常0.8～1.0g/kg/dCCr＞25ml/min0.6g/kg/dCCr＜25ml/min0.3g/kg/d+开同——热量均需达30～35kcal/kg/d减少尿蛋白减少蛋白尿越快越好，用药开始即出现效果者，以后延缓GFR下降的效果也好ACEI/ARB，控制蛋白摄入替代治疗开始要早，指征如下：SCr＞530μmol/L(6mg/dl)CCr＜15～20ml/min替代治疗效果较非糖尿病肾病差肾脏替代治疗•糖尿病肾病概论•糖尿病肾病的防治•糖尿病肾病的胰岛素治疗问题•胰岛素治疗是糖尿病肾病,肾功能不全的首选治疗1.是2.不是英国前瞻性糖尿病研究TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)设计目的确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍（仅肥胖病人)的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年病人UKPDSRelativeRiskReductionforIntensivevsLessIntensiveGlucoseControl-33-25-21-16-12-50-40-30-20-100Microalbuminuriaat12yrsMicrovascularcomplicationsRetinopathyMyocardialInfarctionAnyDMendpointOver10years,HbA1cwas7.0%(6.2-8.2)intheintensivegroup(n=2,729)comparedwith7.9%(6.9-8.8)intheconventionalgroup(n=1,138).UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)微白蛋白尿发生率下降33%临床蛋白尿发生率下降56%微血管并发症下降35%UKPDS后续研究结果Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析心肌梗死患病率增加2倍微血管患病率增加10倍糖尿病控制与并发症的研究(DCCT)研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展的影响病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化治疗组1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年目的设计病人DCCT:强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展并发症危险性下降(%)可信区间(95%)视网膜病变出现7662-85(一级预防)视网膜病变进展5439-66(二级预防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)403921-523005419-745年中临床肾病*6038-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N＝1441HoodwertBJetal,CleveGlinJMed,1994;61:34-37UKPDS严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生DCCT强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关对象：糖尿病早期肾病患者66例，男32例，女34例年龄31～75岁，平均（54.6±8.9）岁糖尿病病史6个月～12年，平均5.9年诊断标准：（1）