代谢综合征-20110919李银萍

代谢综合征武汉大学基础医学院病理生理学教研室李银萍（一）概念代谢综合征（Metabolicsyndrome,MS)是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群。一、概述糖代谢紊乱脂代谢紊乱肥胖或超重高尿酸血症高同型半胱氨酸血症代谢异常高凝血、低纤溶血症高血压血管内皮功能障碍微量白蛋白尿协同作用大于各危险因素单独作用之和（二）研究历史1923，Kylin：高血压、高血糖、高尿酸1988，Reaven：SyndromeX1989，Kaplan：死亡四重奏（DeadlyQuartet）1997，Zimmet：代谢综合征1991，Defronzo：胰岛素抵抗综合症高甘油三酯(1.7mmol/l)低HDL(1.03mmol/l,M)(1.29mmol/l,F)高血压(130/85mmHg)空腹血糖5.6mmol/l2005年国际糖尿病联盟(IDF)核心成分：肥胖强调腰围和种族差异加下列二项以上不同人种的腰围标准男女欧洲≥94cm≥80cm南美和中国≥90cm≥80cm（三）诊断标准具备以下的三项以上：腹部肥胖：腰围男性90cm，女性85cm。血TG≥1.70mmoL／L(150mg／dl)。血HDL-C1.04mmol／L(40mg／dl)。BP≥130／85mmHg。FPG≥6.1mmoL／L(110mg／dl)或2PG≥7.8mmol／L(140mg／dl)或有糖尿病史2007年中华医学会糖尿病分会（中国成人血脂异常防治指南）（四）MS的危险因素年龄患病率随年龄的增加而增加，20岁人群患病率低于10%，而60岁以上人群则达40%以上种族黑种人、墨西哥人的发病率明显高于白种人，印度人和中国人也有较高的发病率肥胖BMI大于25，腹部肥胖糖尿病史2型糖尿病家族史孕期糖尿病史其他疾病高血压、心血管疾和多囊卵巢等疾病家族史非酒精性肝脏损伤多囊卵巢综合症糖代谢异常凝血机制异常（PA-1↑）微量白蛋白尿冠心病脂代谢异常（血脂异常）嘌呤代谢异常（痛风）高血压中心性肥胖代谢综合征的患病率与年龄的关系Prevalence,%Age,yearsMenWomen40%50%adults24%23%0%10%20%30%40–4920–2930–3950–5960–69708%6%44%44%遗传因素：45%二、代谢综合征的发生机制（一）遗传因素和环境因素共同发挥作用肥胖基因：大约90个基因与肥胖相关INSLEPRPPARγTNFαLDLRUCP2LEPUCP3携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大40%变成胖子的风险增大60%。环境因素影响基因表型（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合症的关键因素1.内脏脂肪组织体积异常扩张中心性肥胖（腹型肥胖）苹果型和梨型肥胖肥胖是指体内脂肪细胞增多或体积增大，与其他组织失去正常比例的一种状态。脂肪含量超过正常标准的15％即为肥胖。一般来讲，体重超过标准20％时全身脂肪含量超过15％。Isthisanadvantage?肥胖的流行病学白色脂肪（内脏脂肪）棕色脂肪分布特点主要功能含大量细胞色素C和线粒体，棕色肥胖人正常人瘦人产生热量血管供应少，白色肥胖人正常人瘦人储存能量内分泌功能内脏颈、肩、腋窝、肩胛皮下肥胖正常中心性肥胖腰围与腹内脂肪密切相关3002001000r=0.806080100120IAAWaistcircumference(cm)IAA(cm2)腰围的测定方法10测量位点-肋骨下缘致髂迹上缘连线的中点(L2–L3)(IDF2005)-脐(L4–L5)-髂迹的高点(AHA2005)站立位呼气末内脏脂肪细胞数量增加和体积增大游离脂肪酸增加脂肪细胞分化增加病毒感染脂肪细胞体积增大摄入过多消耗减少adipogenicprecursormatureadipocytecommitssmalladipocyteaccumulatinglipidstoresFateofDietaryCarbohydrateGlucose90gGlycogen20gAdiposeTissueTriglyceride2gCO215-20gMuscleGlycogen25gATP20g20-45gCaninedistempervirus(CVD)动物RousAssociatedvirus7(RAV-7)动物Scrapieagent(ME7)动物SMAM-1动物和人Bornadiseases(BDV)动物和人（人30%脂肪细胞有抗体）Humanadnovirus(Ad-36)动物和人Humanadnovirus(Ad-37)动物和人7个病毒可感染脂肪细胞腺病毒（Ad-36）可增加体内的脂肪细胞数量和这些细胞中的脂肪含量肥胖疫苗Adiposetissue↑IL-6AdiponectinLeptin↑TNFαAdipsin(ComplementD)Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)ResistinFFAAgiotensinogenLipoproteinlipaseLactate2.内脏脂肪组织分泌功能异常（1）脂肪细胞的内分泌功能（2）脂肪组织分泌功能异常主要表现脂联素（Adiponectin）分泌↓脂联素的作用：胰岛素抵抗2型糖尿病冠脉病变-LilyDong,APPL1肌细胞脂肪酸摄取和氧化↑肝脂肪酸合成↓肝糖异生↓抗炎胰岛素增敏运动,减轻体重瘦素↑、瘦素抵抗(leptinresistance)分子量:16‘000在血浆与蛋白联结受体位于下丘脑与体重负相关瘦素（leptin）肥胖基因产物豚鼠相关蛋白（agouti-relatedprotein，AGRP）神经元（促进食欲，瘦素抑制其活性）阿片促黑素皮质（POMC）神经元（抑制食欲，瘦素促进其活性）受体表达抑制食欲：进食↓，体重和体脂↓增加能量消耗：↑交感神经活性，↑能量转变成热能释放对脂肪合成的影响：↓脂肪合成，↑其分解对内分泌的影响：胰岛素可促进瘦素的分泌，瘦素负反馈调节胰岛素的合成、分泌。瘦素作用下丘脑弓状核脂肪组织产生(皮下内脏)与脂肪细胞大小有关代谢摄食leptin胰岛素糖皮质激素进食体重↑17雌激素+•体重↓•3-激动剂•禁食-POMCAgRPleptinfoodintakemetabolismphysicalactivityenergyexpenditureadiposetissueweightgainPOMCAgRPXX瘦素抵抗受体异常受体后信号转导异常神经性贪食症leptinfoodintakemetabolismphysicalactivityenergyexpenditureweightlossadiposetissuePOMCAgRPXX神经性厌食症↓胰岛素敏感性↑胰岛素抵抗抵抗素（resistin)↑脂肪组织特异性的分泌因子(ADSF)链接肥胖和胰岛素抵抗游离脂肪酸（FFA）溢出增加肝糖输出，抑制胰岛素信号转导，导致高血糖抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌功能降低肝脏对胰岛素的清除能力促进氧化应激和炎症反应促进尿酸合成，导致高尿酸血症FFA的脂毒性（3）脂肪细胞分泌功能异常的机制缺氧分泌趋化因子氧化应激和炎性反应肥胖脂肪细胞体积↑分泌异常游离脂肪酸外流PAI-1↑瘦素↑脂联素↓TNFα↑抵抗素↑血管紧张素↑游离脂肪酸异位聚集于心、肝、血管等处环境因素环境因素NF-κB↑心血管效应：动脉粥样硬化、高血压内分泌效应：高胰岛素血症、胰岛素抵抗代谢效益：血脂异常，糖耐量↓血液流变学效益：凝血活性↑、纤溶↓交感兴奋性↑代谢综合症肥胖导致代谢综合症的机制1.胰岛素生理功能促进脂肪、蛋白质合成促进肌肉、脂肪组织细胞膜对糖摄取，膜通透性↑肝葡萄糖激酶活性↑，糖氧化分解↑肝糖原合成↑糖转化成脂肪、蛋白质↑抑制糖异生对糖代谢影响（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合症的重要环节对脂肪、蛋白质代谢影响表现2.胰岛素抵抗概念机体对胰岛素的生物反应性降低胰岛素刺激的肌肉和肝脏糖摄取↓脂肪分解产生游离脂肪酸↑肝脏糖原合成↓胰岛素信号传导途径胰岛素与受体结合后，不能使通道打开葡萄糖很难进入细胞胰腺不得不分泌过多的胰岛素，久之，β细胞功能衰竭胰岛素抵抗胰岛素抵抗的机制受体前异常受体数量或活性受体后缺陷如胰岛素结构异常、抗体及拮抗性激素存在受体后信号分子表达异常或酶活性异常高脂高糖饮食、肥胖、受体抗体存在IRS一1酪氨酸磷酸化↓IRS蛋白丝氨酸磷酸化↑骨骼肌GLUT4转位↓，葡萄糖转运↓磷酸果糖激酶的活性↓，葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖↑，细胞摄取葡萄糖↓糖原合成↓代偿性β细胞的体积增大↓和β细胞有丝分裂↓游离脂肪酸升高对糖代谢的影响Glucose肌肉胰腺受体/受体后缺陷糖产生增加胰岛素分泌↓胰岛素抵抗脂肪组织:adiponectin↓FFA↑leptin↑resistin↑TNF-a↑肥胖和胰岛素抵抗营养↑＋活动↓胰岛素抵抗的后果胰岛素抵抗肥胖脂肪肝恶性肿瘤骨质疏松胆囊炎高尿酸血症动脉粥样硬化胰岛细胞功能异常糖尿病高血压血脂紊乱冠心病、脑中风胰岛素抵抗和冠心病高胰岛素血症糖耐量受损高甘油三酯低HDL高血压内皮细胞功能紊乱Small,denseLDL冠心病PAI-1增高胰岛素抵抗（四）炎症因子促进代谢综合征的发展ICAM,VCAMselectins内皮细胞活化PAI-1t-PAEndothelialCells细胞因子IL-6IL-1TNFCRPLiver活化脂肪细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞粥样斑块受损1.炎性因子的来源和作用EndothelialCells2.炎性因子的作用促进胰岛素抵抗促进心血管疾病发生发展胰岛素抵抗炎性反应肥胖代谢综合症三、代谢综合征相关疾病代谢综合征与多器官系统损害血液高凝状态血栓形成脂肪肝痛风脑卒中动脉狭窄高血压冠心病糖尿病THEMETABOLICSYNDROMEComponentsatdiagnosisoftype2diabetesDiabetes100%Hypertension79%Dyslipidaemia50%Obesity80%Microalbuminuria30%Coronarheartdisease15%Stroke5%Peripheralarterialdisease15%（一）糖尿病1.流行病学全球糖尿病：1994年约1.20亿，1997年约1.35亿，2000年约1.75亿中国2008年城镇人口4100万21世纪在中国、印度、非洲某些发展中国家流行。发达国家和地区高于发展中国家和地区发展中国家和地区高于落后国家和地区现在高于过去经济发达的地区高于经济落后的地区城市高于农村2.糖尿病患病率糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！3.糖尿病的高危因素4.糖尿病的发病机制与进程2型糖尿病最重要的慢性并发症是累及血管和神经微血管病变（糖尿病特异性）视网膜病变肾脏病变神经病变大血管病变冠心病脑血管病周围血管病并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关5.糖尿病慢性并发症2型糖尿病及其并发症的发展5100-5-102型糖尿病糖尿病前期代谢综合征餐后血糖受损发作诊断诊断年糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变大血管病变：造成死亡的首要原因！糖尿病治疗费用80%用于大血管并发症！微血管病变（糖尿病特异性）视网膜病变肾脏病变糖尿病足肾脏病变勃起障碍糖尿病足视网膜病变持续的蛋白尿或白蛋白尿肾功能下降甚至衰竭血压升高肢端缺血，踝关节以下部位出现溃疡、坏疽或感染糖尿病患者最严重的微血管并发症之一，患者失明的主要原因。（二）动脉粥样硬化Plaquerupture/thrombosisCardiovasculareventsAtherosclerosisMetabolicsyndromeInflammatorymarkersAdipocyteMonocyte/macrophageGeneticvariationEnvironmentalfactorsA