仿制药一致性评价现状调查及对策_余珊珊pdf

·１１８·中国临床药理学与治疗学◇综述与讲座◇中国药理学会主办ＣＮ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ１００９－２５０１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ２０１５Ｊａｎ；２０（１）：１１８－１２０仿制药一致性评价现状调查及对策余珊珊１，张正付２，李正奇２１安徽省食品药品审评认证中心，合肥２３００５２，安徽；２国家食品药品监督管理总局药品认证管理中心，北京１０００６１摘要为提升已上市的仿制药质量水平，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，国家食品药品监督总局全面启动了仿制药一致性评价工作。在调查我国仿制药现状的基础上，本文分析了当前仿制药一致性评价工作面临的一些制约因素，并最终有针对性地提出了解决对策，供业内及监管部门参考。关键词仿制药；一致性评价；现状；对策中图分类号：Ｒ９２文献标志码：Ａ文章编号：１００９－２５０１（２０１５）０１－０１１８－０４我国是仿制药大国，《国家药品安全“十二五”规划》（国发［２０１２］５号）明确提出把全面提高仿制药质量作为一项重要任务，国家食品药品监督管理局已下发《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注［２０１３］３４号），提出开展仿制药质量一致性评价工作的具体要求。目前，我国批准上市的药品有１．６万件，药品批准文号１８．７万个，化学药品０．７万种，批准文号１２．１万个［１］。这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差甚远，有的甚至被认为是安全的无效药［２］，其内在质量和临床疗效亟待提高。在这样的形势下，开展仿制药质量一致性评价将有助于提高我国仿制药的质量水平，倒逼２０１４－０４－０９收稿２０１４－０７－１７修回余珊珊，女，博士，研究方向：药品注册审评、药物安全性评价。Ｔｅｌ：[phone]Ｅ－ｍａｉｌ：[e-mail]李正奇，通信作者，男，博士，主任药师，研究方向：药物安全性评价，药物ＧＣＰ监管。Ｔｅｌ：[phone]Ｅ－ｍａｉｌ：[e-mail]制药行业升级，为整体提升我国医药质量提供契机。１仿制药现状与问题１．１我国的仿制药数量庞大，质量参差不齐目前国内上市的药品中虽有部分产品质量优异，但整体上与国际先进水平仍有相当大的差距［３］。２００９年我国共有１２０９家企业被国家及１９个省市药监部门质量公告通报抽检产品不合格。２０１０年不合格企业增加至１２４６家。上海曾对２００７－２００９年进口药品和同期地方抽检药品的数据进行对比分析后发现，进口药品检验总体不合格率均维持在０．１％以下，而国产药品抽检不合格率为３％左右，二者相差高达３０倍［４］。这种质量上的差异使中国药品的国际竞争力不及发达国家，甚至不及一些发展中国家。１．２药品质量标准滞后，与快速发展的医药产业不相适应中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会发布的《影响药品质量差异的主要因素分析》显示中国已批准上市的药品存在明显的质量差异且药典标准落后。我国药品标准的管理涉及多个部门，现行的《中国药典》２０１０版收录品种４５６７个，仅占国家药品标准总数的２７％，其余１２１２８个标准大多为部颁和局颁标准，且大部分是１９９０年以前制订的，而《美国药典》则收载了约８０％上市药品的标准。另一方面，某些产品现行的质量标准和评价体系不能揭示国内仿制药与进口原研药在内在质量上的根本差异，有的标准甚至不能有效地控制质量［５］，不能对违规投料，违反工艺生产或中成药违法添加化学药等行为进行有效的控制。标准的缺失使制药企业在质量控制上难以自我约束。我国早期仿制药申报数量巨大，但当时的药中国临床药理学与治疗学２０１５Ｊａｎ；２０（１）学研究中对溶出度试验及溶出曲线比较的重要性认识不足，在标准上对口服固体制剂溶出度技术要求几乎为空白，这也是造成部分固体制剂仿制药临床疗效低下的重要原因之一［６－７］。另外，由于我国Ｉ期临床研究的ＧＣＰ和生物分析的ＧＬＰ水平尚未完全与国际标准接轨，临床生物等效性研究过程缺乏可控性，研究结果的可信度有限，造假现象时有发生，严重影响了仿制药内在质量和市场竞争的公平性。１．３一致性评价中的政策制约因素对于最常用的口服固体制剂（如片剂、胶囊剂等）可采用体外溶出／释放曲线的方法进行一致性评价，这种方法相对简便、快速、廉价。但体外溶出／释放试验却并非是仿制药一致性评价的唯一标准。药品是给人吃的，仿制药与原研药的人体生物等效性才是评价仿制药一致性的可靠手段［８－９］；只是由于人体试验所需的经费和时间远高于体外试验，故在一致性评价中通常首先选择体外方法进行评价［１０］。根据国际惯例，凡体外试验能通过的，其体内试验可通过的可能性就很大；但对于体外试验不能通过的，其体内试验却不一定不能通过。若该制剂的人体生物等效性获得通过，该制剂的体外溶出／释放曲线可能成为又一个新的制剂一致性体外溶出／释放试验的标准。尤其是在缓控释制剂中，常见有此类体外溶出／释放曲线不一致而体内生物等效的情况发生，美国ＦＤＡ认可特定药品具有其特定体外溶出／释放曲线［１１］，允许不同的释放机理的存在。目前，我国开展包括制剂处方变更生物等效性评价在内的各种药物临床试验均需获得国家食品药品监督管理部门的行政许可。由于申报手续繁琐，审批流程漫长，我国的制剂处方和工艺事实上是无法按照国际惯例通过临床试验来进行筛选和优化的，如此势必影响我国仿制药质量的提升。１．４尚未建立药品参比制剂目录我国药审中心虽然制定了“药学对比研究用对照品的选择原则”的相关条款［１２］，但参比制剂目录的空缺依然是仿制药质量提升的重大制约因素。１９９６年以前，我国仿制药均由各省卫生部门批准生产，口服化学药品也不需要做生物等效性试验。２００２年地方标准升为国标后，统一换发了文号，都变成了国药准字。这部分地标升国标的仿制药品种数量·１１９·相当庞大，是一致性评价工作的重点。１９９６年后虽然仿制药作为新药批准，但也未要求做生物等效性实验。２００７年我国修订了《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药有些虽然完成了生物等效性研究，但当时对对照药的选择没有非常明确的规定，生物利用度往往越仿越低。一般来说，仿制药应当以原研药为仿制对象，如原研药不可得，则以列入参比制剂目录的国内上市标杆制剂进行一致性评价，确保对照药品的高品质，杜绝越仿越差的现象。由此可见，对参比制剂的科学选择应当成为一致性评价工作的重要内容。１．５一致性评价工作面临的困难目前我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中仅５７０个化学药品品种就涉及３．３万个批准文号，２４００余家药品生产企业，工作量十分巨大。现在大多数国内的制药企业缺乏相关工作经验，在短时间内难以完成此项工作。此外，经过评价，势必有一批药品因达不到要求而必须退出市场，如美国在启动生物等效性评价后的十年内就淘汰了６０００个品种。由此可以预见，我国的仿制药一致性评价也将直接触及相当大一部分制药企业的利益。２建议和对策２．１建议取消生物等效性评价中药物临床试验的行政许可审批制度，开放制剂临床研究在国外的仿制药制剂研发中，通常先利用与原研药的体外试验比对来探索其制剂处方和工艺，在获得了一定的把握度后就利用临床试验来验证和确定处方和工艺，也就是所谓的制剂处方和工艺的人体筛选。显然利用上述体内外试验相结合的方法，可有效地提高仿制药研发的工作效率；因此处方和工艺的人体筛选是国际医药制剂研发中必不可少的常规手段。实际上，制剂研发的技术含量是相当高的，虽然原研药品中原料药的分子结构、剂量和理化特性都是公开的，但制剂中辅料的名称和用量常常含混不清，具体制剂工艺更是秘而不宣的高度机密；故要求仿制药在四种不同介质中的体外溶出／释放曲线与原研药完全一致是有难度的。倘若能采用体内外试验相结合的方法，研究者就可能较快地寻找到影响仿制药一致性的相关关键因素，从而加快研发进程。按照国际惯例，仿制药的研发通常需要经过３～５次的人体试··；（）１２０ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０１５Ｊａｎ２０１验，制剂处方的临床筛选对于仿制药是否能获得客观可靠的临床依据。与原研药相同的生物利用度十分关键。由于非专３小结利药、仿制药的制剂临床研究风险十分有限，政府综上所述，我国的仿制药一致性评价实施难完全没有必要为申办方设立行政审批门槛。建议度较大，需要政府科学的设计，巨大的投入和坚定国家食品药品监督管理部门重新审核并修订仿制的决心，在确保该惠民工程顺利实施的同时，促使药质量一致性评价工作方案的工作原则，尽快开我国仿制药整体水平不断提升，逐步接近和赶上放非专利药、仿制药制剂研究的临床许可绿色通国际先进水平，推动我国向具有国际竞争力的制道，早日让我国制剂处方和工艺能按照国际惯例药强国迈进。通过临床试验来进行筛选和优化，有效地加快我国仿制药质量提升的进程。参考文献２．２尽快确定参比制剂目录，建立起科学有效的１．［］国家食品药品监督管理局药品注册司《仿制药质评价指标参比制剂的选择是一致性评价中的重（）》量一致性评价工作方案征求意见稿起草说明．要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与［ＥＢ／ＯＬ］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ／ＷＳ０１／谁相一致。除建立仿制药参比制剂目录外，还应／［］ＣＬ０７７８７６２９５．ｈｔｍｌ２０１２－１１－２２．张崖冰，胡善联，彭颖，等国内专利后原研药及充分利用信息化手段，建立上市药品溶出曲线数［］２．［］，，据库和仿制药处方信息库逐步建立和完善药品其仿制药的现状研究Ｊ．中国卫生经济２０１３３２６２１－２３．，（）：质量一致性评价的长效机制。同时，政府应明确［］郁庆华我国仿制药与原研药的一致性评价［］３．Ｊ．参比制剂在药品定价、医保、招标采购等方面的扶上海医药，，（）：２０１３３４５３５－３７．杨美成，王林波，林梅，等国产及进口药品质量持政策，从而激励企业提升产品质量，改变唯低价［］４．［］中标的招标模式，使企业逐步走上以质量取胜、公差异现状分析及风险控制的研究Ｊ．上海食品药品监管情报研究，，（）：２０１１１２１１３３３－４５．平竞争的良性发展轨道。［］郭志鑫，黄志禄，姜典财，等中日美药品上市后５．２．３提高药品质量综合管理水平相比发达国［］，，（）：质量评价体系的比较Ｊ．中国药事２００９２３７家，我国制药行业的研究基础薄弱，药品的审评审７１８－７２０．许明哲，牛剑钊，陈华，等浅谈仿制药质量一致批门槛较低，对仿制药的生物等效性重视程度不［］６．［］高部分企业不重视对药品ＧＭＰ规范的执行性评价过程管理的原则及政策依托Ｊ．中国新药。，杂志，，（）：２０１３２２２１２４７５－２４７８．，，谢沐风，张启明，陈洁，等国外药政部门采用溶对原辅材料来源的审计原料晶型的控制处方及［］７．工艺参数的筛选，生产过程及最终产品的控制不出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介［］Ｊ．够严格。更有药品生产企业随意变更处方，改变中国药事，，（）：２００８２２３２５７－２６１．黄洁，阳国平，项玉霞，等空腹或餐后服用国产工艺流程，偷工减料，这些都直接影响了药品质量［］８．［］和产品稳定性。政府应在完善并提高药品质量标伊曲康唑胶囊的人体生物等效性研究Ｊ．中国临床药理学与治疗学，，（）：准的同时，引导行业完善自身质量管理，确保企业［］２０１３１８５５２７－５３１．田炜超，杨瑞，沈杰，等布洛芬缓释胶囊在健康９．，人体的相对生物利用度研究［］中国临床药理学严格按照药品ＧＭＰ规范进行药品生产鼓励企Ｊ．业通过国际机构质量体系认证，主动持续地改善与治疗学，，（）：２０１３１８５５４５－５４９．［］“产品的质量标准，提高药品的疗效和安全性。各１０谢沐风．对口服固体制剂仿制药质量一致性评价”［］企业还要建立起药物警戒系统，进行药物上市后技术手段多条溶出曲线的理解Ｊ．中国药物评价，的监控，及时发现、评估及预防药品不良事件。药，（）：２０１３３０２６５－６９．美国ＦＤＡ．口服固体制剂溶出度试验技术指导原［］１１品监管部门应通过一致性评价来建立企业处方、则［／］：／／／？ＥＢＯＬ．ｈｔｔｐｗｗｗ．ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎｇｕｉｄｅ．ｄｏ工艺及溶出曲线数据库，并以此为依据严格药品［］ｍｅｔｈｏｄ＝