儿童神经母细胞瘤的临床分析

儿童神经母细胞瘤的临床分析中山大学附属第二医院郭海霞黎阳方建培李文益儿童神经母细胞瘤（neuroblastoma,简称NB）是来源于节后交感神经系统的胚胎性恶性肿瘤，绝大多数来源于肾上腺，占儿童肿瘤的第三位。研究对象2000年1月至2009年10月患儿36例分期标准美国儿童肿瘤协作组分期系统(CCSG)如下Ⅰ期：肿瘤局限于原发器官Ⅱ期：肿瘤超出原发器官但未超过中线同侧淋巴结可能受累Ⅲ期：肿瘤超过中线双侧淋巴结可能受累Ⅳ期：远处转移Ⅳs期：1岁原发灶为ⅠⅡ期但有局限于肝皮肤骨髓的转移灶临床资料采集影像学检查包括B超、核磁共振、CT或PET-CT、骨扫描骨髓检查、NSE、尿VMA部分行肿物穿刺或手术活检做病理检查分析神经母细胞瘤患儿发病分布、临床特征、误诊常见原因及治疗后转归治疗:手术、放疗、化疗I期肿瘤完整切除，随访。II期或﹤1岁生物学因素良好的III、IV期:术后化疗1~1.5年CA方案：CTX150mg/m2/d,ivd，d1~7；ADM35mg/m2/d,ivd，d8每3周重复效果不佳者可用PVP方案：DDP60~90mg/m2/d,ivd，d1；VP16160mg/m2/d,ivd，d3每3周重复，5疗程≥1岁的III、IV期，﹤1岁生物学因素不良的III、IV期A术前诱导化疗OPEC方案CTX1000mg/m2/d，d1；VCR1.5mg/m2,d1；DDP90mg/m2/d,d2;VP16160mg/m2/d,d4。每3周重复，5疗程或PECA方案（适用于进展性病例）：DDP90mg/m2/d，d1；VP16160mg/m2/d,d3；CTX150mg/m2/d,ivd/po，d7~13；ADM35mg/m2/d,d14。每3周重复，5疗程B术后巩固化疗II、III期术后化疗1~1.5年，4期均应在转移灶控制、原发肿瘤切除后化疗1.5年以上。一般情况下可予术后第8天~28天分次对瘤床部位放疗，放疗期间酌情用下方案：CTX150mg/m2/d,ivd/po，D8~14；VP16150mg/m2/d，D15，16，17此后若达CR,开始维持治疗，方案为CA或PVP或CAV，术后第1个半年3方案交替，第2个半年每12周1疗程，第3、4个半年每16周1疗程。若仍未CR，按难治或复发方案化疗。复发或难治的或一般情况差的化疗方案CT方案CTX70mg/kg/d，D1~2；拓扑替康2mg/m2/d，D1~3，4~6疗程结果发病年龄1月到10岁，平均3.6岁；男24例，女12例。Ⅰ期4例，Ⅱ期3例，Ⅲ期4例，Ⅳ期24例（67%），Ⅳs期1例。首诊情况首诊科室：小儿外科4例，脑外科4例，泌尿外科6例，风湿科1例。外院初诊为特发性血小板减少性紫癜/再生障碍性贫血1例，急性淋巴细胞白血病2例，脑膜炎1例，感染4例，结核1例。结果腹部包块8例，其中4例为Ⅰ期，2例Ⅲ期，2例Ⅳ期。均无骨髓浸润。发热伴肢体或关节痛5例，其中3例伴骨髓浸润。面部：眼眶瘀斑4例，均伴骨髓受累,其中1例眶骨浸润；眉肿物1例，1月后扩散到骨、骨髓、肺；颞部肿物1例，颅骨浸润；上睑下垂1例，眼眶外上软组织肿块、眶上壁、骨髓浸润；头外伤后双眼肿胀失明1例，颅底骨质病变，眼眶等骨折，骨髓受累。发热伴腹痛4例，其中Ⅱ期3例，Ⅲ期1例。双下肢乏力或瘫痪3例，侵犯椎管和/或脊髓。均无骨髓浸润。颈部肿块2例：1例伴horner综合征颅底、双颈部左后纵膈脊柱巨大软组织肿块，骨髓浸润。另1例开始未行腹部B超检查怀疑感染及结核。关节肿痛发热1例，全身骨浸润，骨髓受累。贫血为主2例，骨髓均受累。发热误诊脑膜炎1例：外院MR示局部脑膜炎，脑脊液压力高，红细胞增多，骨髓受累。双下肢水肿1例。黄疸1例。结果就诊时骨髓浸润者18例1例反复骨痛伴发热1月余，贫血，在外院骨髓片报告大量破碎细胞及分类不明细胞，第二家医院考虑转移瘤与白血病鉴别，我院报告NB骨髓转移57.5%，后结合腹部CT及NSE诊断为NB。2例外院诊断ALL。其中1例已予诱导化疗，效果差，结合免疫分型结果可疑，NSE升高，MR示后纵隔至上腹部脊柱旁占位，肝多发转移，左胸廓入口及胸骨旁胸壁内软组织影，右胸腔积液，骨髓NB细胞86.5%。误诊为感染者2例，1例MR腹部正常，T4～S1椎体异常信号，抗感染无效后转我院，骨髓同颈淋巴结病理切片诊断NB,会诊MRT4～S1及胸廓入口处转移,C6～T1椎前可见肿块；另1例见双上纵膈淋巴结，怀疑感染及结核，后行腹部B超见中上腹腹膜后肿块，在我院结合骨髓片确诊。治疗转归17例放弃，其中16例为Ⅳ期，1例为Ⅲ期。1例Ⅳs期自愈。18例治疗患儿中治愈病例5例：⑴3例为Ⅰ期，其中2例手术切除，1例家人拒绝手术，行化疗后，手术探查少量黄色炎性渗出腹水，未见癌细胞。治疗转归2例为Ⅳ期，其中1例骨髓、骨转移，予2OPEC/2PECA化疗，自服中药，手术切除原发灶，半年后原发灶、BM复发，CTX+卡铂，再次手术清扫，化疗+放疗，痊愈。另1例胰腺双肾多囊肿，右肾肿块，腹膜后多发淋巴结肿大，右巨肾及肿瘤切除，术后CT示腹主动脉旁淋巴结明显肿大，胰头受侵，左肾较多囊肿，不排除肿瘤侵犯。经OPEC化疗后左肾区肿块缩小，1月后增大，B超示左肾实性占位肾门淋巴结增大，予多个化疗方案，肿块反复增大，对化疗敏感，加强化疗后准备自体干细胞移植，家人决定暂观察，至今随诊7年未复发。治疗转归失访1例，治疗中放弃4例，治疗中感染死亡1例，复发9例。复发后6例放弃治疗，1例放疗后失访，1例感染死亡，1例Ⅳ期患儿手术后复发，维甲酸治疗痊愈。此患儿1月发病，以双下肢活动障碍就诊，右肝浸润，MR示右肾后方腰椎旁肿物，边界不清，沿椎间孔入椎管内致脊髓圆锥受压侵犯肌肉。手术后MR见右肾门结节，NSE增高，予维甲酸1月后复查肿瘤侵犯椎板椎管内，随诊自服维甲酸，现痊愈。讨论：临床表现与诊断局限性原发性肿瘤的手术切除能提供最好的治愈机会。36例患儿中仍以腹部包块为首发表现者最多，发现较早，分期早，即使分期较差者亦无骨髓转移。重视特征性的熊猫眼，面部肿物、上睑下垂、头外伤后双眼肿胀失明者亦需及时做影像检查或肿物活检原发脑膜浸润？KushnerBH,KramerK,ModakS,etalAfocallesioninthefalxcerebri:Harbingerofclassicstage4neuroblastomainaninfantcureddespiteresidualdiseaseafterminimaltherapy.PediatrBloodCancer.2009Dec15;53(7):1340-2.想到神经母细胞瘤的可能性经X线检查、B超、NSE、尿VMA定性（必要时做定量）检查以及骨髓穿刺检查等，90％病例可以不经组织切片而做出明确诊断。骨髓诊断NB的重要性本研究中就诊时骨髓浸润者比例高达50%，可能与诊断较迟、分期以Ⅳ期为主有关。各家医院形态学诊断水平不一。误诊为ALL的2例患儿临床表现似白血病，1例找不到原发灶，1例按ALL治疗效果差，此时需做到：诊断有怀疑时做NSE及腹部影像学检查，提高骨髓细胞形态学检查的准确性。骨髓浸润与ALL鉴别时，从多个部位抽取骨髓检查,转移瘤细胞在骨髓中成团聚集，呈典型菊花状排列对本病的诊断具有价值。讨论：治疗本文中患儿的治愈率愈率只有30%（5/17）来看，还需引进MIBG放疗、3F8免疫治疗等治疗手段。对顽固的NB,早期强化疗与尽量完整的切除病灶及转移淋巴结，在有条件医院行MIBG治疗后早期移植有可能提高预后讨论：治疗1例Ⅰ期患儿脊柱MR示C7-T3占位，予切除髓外硬膜外肿瘤后，肌力正常。半月后复查CT示复发。提示对特殊部位的1期NB考虑给予化疗或结合放疗，严密观察临床及生化指标变化。1例1月大Ⅳ期患儿MR示右肾后方腰椎旁肿物沿椎间孔入椎管内致脊髓圆锥受压侵犯肌肉，术后MR仅右肾门结节，NSE增高，予维甲酸1月后复查肿瘤侵犯椎板椎管内，家人悲观，仅随诊口服维甲酸，患儿现痊愈。对小于1岁Ⅳ期患儿是否仍有肿瘤分化痊愈的可能，尚需进一步研究。结论大部分患儿临床表现复杂，相关各科医生需有排除神经母细胞瘤的意识。提高骨髓细胞形态学检查的准确性，结合国情重视骨髓穿刺、腹部B超、NSE、VMA检查的应用可减少误诊率。神经母细胞瘤部分Ⅰ期患儿治疗效果不容乐观，需个体化加强治疗。目前联合化疗、手术、放疗可延长患儿生命，但易复发，副作用大，需加入MIBG放疗、3F8免疫治疗等治疗手段。