优化mCRC整体治疗策略的探讨

优化mCRC整体治疗策略的探讨背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存切除延长总生存并维持生活质量治疗目标期望结果长期DFS根治性手术临床表现不可切除疾病初始可切除长期疾病控制潜在可切大多患者仍为不可切除1991年：一个典型的mCRC病例4个月5-FU/LV2个月的治疗间期3个月临终前阶段2个月C.I.FU疾病进展(PD)OS11个月背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Díaz-Rubio,etal.Oncologist2012;5.Schmoll,etal.ESMO20106.Hurwitz,etal.NEJM2004;7.Sobrero,etal.Oncology20098.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE(n=410)3CAIRO-2(n=368)2PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)7NO16966(n=1,400)120.324.520.522.221.3vs19.9MACRO(n=239)423.4中位OS(月)含伊立替康方案含奥沙利铂方案XELOXXELOX含奥沙利铂化疗FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/FOLFOX4HORIZONIII(n=713)521.3IFLAVF2107g(n=813)620.3vs15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX6+302520151050贝伐珠单抗++与单纯化疗相比有显著性差异–与单纯化疗相比无显著性差异OS=22-24mOS=20-28mIII期研究：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂/伊立替康为基础的化疗方案1.Arnold,ASCO2010.2.Kozloff,Oncologist2009.3.VanCutsem,AnnOncol2009.4.Bendell,ASCO20115.9.Sobrero,Oncology2009.含伊立替康方案以奥沙利铂为基础的化疗FOLFOXFOLFOXFOLFOXXELOXXELOX中位OS(月)德国研究(n=312)1BRiTE(n=1093)2BEAT(n=552)3ARIES(n=739)4BRiTE(n=94)2BEAT(n=346)3观察性研究：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂/伊立替康为基础的化疗方案含奥沙利铂方案德国研究(n=1076)1BRiTE(n=278)2BEAT(n=603)3ARIES(n=181)4AVIRI(n=208)5FOLFIRI以伊立替康为基础的化疗FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIOS=20-27mOS=20-28m贝伐珠单抗治疗KRAS野生型患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO2011C=卡培他滨B=贝伐珠单抗M=丝裂霉素OS中位OS(月)30252015105024.522.419.8vs20.027.7vs17.619.828.0Bev+XELOXBev+XELOX/XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+IFLCB或CBMBev+奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=156)AIO-06044(n=100)AVF2107g1(n=152)PACCE3(n=203)PACCE3(n=58)AGITGMAX5,6(n=224)+贝伐珠单抗治疗KRAS突变型患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM20093.Hecht,etal.JCO2009;4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010OS中位OS(月)302520151050Bev+XELOXBev+XELOX/XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=108)AIO-06044(n=42)AVF2107g1(n=78)PACCE3(n=125)PACCE3(n=39)–Bev+IFL19.324.920.521.019.9vs13.6贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与KRAS状态及联合的化疗方案无关背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择CRYSTAL:西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗KRASWTmCRC的III期研究VanCutsem,etal.JCO20111.00.80.60.40.20OS估计值FOLFIRI(n=350)西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)061218243036424854时间(月)1.00.80.60.40.20PFS估计值048121620时间(月)HR=0.80p=0.009320.023.5HR=0.70p=0.00129.98.4西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗KRASWTmCRC的II/III期研究西妥昔单抗帕尼单抗OPUS4COIN2NORDICVII3PRIME1ChemotherapyFOLFOX4CAPOX/FOLFOXFLOXFOLFOXN337729566656OS,monthHRPvalue22.8vs18.50.860.3917.0vs17.91.0380.6822.0vs20.11.140.6623.9vs19.70.8300.07PFS,monthHRPvalue8.3vs7.20.570.00648.6vs8.60.9590.608.7vs7.91.070.669.6vs8.00.8000.02ORR(%)Pvalue57vs340.002764vs570.04947vs460.9655vs480.071.Douillard,etal.JCO2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010;4.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4,51.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;3.Douillard,etal.ASCO20114.Maughan,etal.Lancet2011;5.Tveit,etal.JCO2012;背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择12.910.8Bevacizumab+FOLFOX4(n=286)FOLFOX4(n=291)HR=0.75p=0.00117.34.7Bevacizumab+FOLFOX4(n=280)FOLFOX4(n=279)HR=0.61p0.00010102030400102030OSestimateTime(months)1.00.80.60.40.20PFSestimate1.00.80.60.40.20Time(months)2.1m2.6mOSPFSE3200：二线治疗贝伐珠单抗+FOLFOX4显著延长OS和PFSGiantonio,etal.JCO2007既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者：一项随机、III期、组间研究–TML(ML18147)DArnold1,TAndre2,JBennouna3,JSastre4,PÖsterlund5,RGreil6,EVanCutsem7,RvonMoos8,IReyes-Rivera9,BBendahmane10,SKubicka11onbehalfoftheAIO,GERCOR,FFCD,FNCLCC,TTD,GEMCADandAGMTgroups1Hamburg,Germany;2Paris,France;3Nantes,France;4Madrid,Spain;5Helsinki,Finland;6Salzburg,Austria;7Leuven,Belgium;8Chur,Switzerland;9SouthSanFrancisco,USA;10Basel,Switzerland;11Reutlingen,GermanyOS:ITT人群OS估计时间(月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者CT41029316251247320BEV+CT409328188642913410化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank检验)bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围0–45.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.3–44.0)1.4ma主要分析方法；b根据一线化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,9个月)，距离末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI二线治疗的III期研究VanCutsem,etal.WCGC20111.00.80.60.40.20OS估计值036912151821242730333639时间(月)Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS估计值036912151821242730时间(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR‡=0.76p=0.00007*分层,截止日期=2011年2月7日‡f分层,截止日期=2011年5月6日OS*PFS†背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择不可切除mCRC的二线治