中药新产品开发学

1第一章中药新药研究概述主要内容：（1）新药的概念（2）中药新药的研究过程（3）中药新药的分类（4）申报资料项目（5）与中药新药研发有关的法律、法规、规范和技术要求一、新药的概念新药是指未曾在中国境内上市销售过的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、改变生产工艺的制剂按照新药管理。二、中药新药的研究过程三、中药新药的分类（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。（2）新发现的中药材及其制剂（3）新的中药材代用品（4）中药材新的药用部位及其制剂（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位（群）及其制剂。（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。（9）已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药）（1）～（6）类为新药，（7）、（8）、（9）按新药申请程序申报，但不属于新药，不颁发新药证书。特别说明¡°（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂¡±包括：◆中药复方制剂◆天然药物复方制剂◆中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。◆中药复方制剂应在传统中医药理论指导下组方，又分为：①来源于古代经典名方的中药复方制剂；②主治为证候的中药复方制剂；③主治为病证结合的中药复方制剂。◆天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。◆中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂，包括中药和化学药品、天然药物和化学药品及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。（1）来源于古代经典名方的中药复方制剂¡°来源于古代经典名方的中药复方制剂¡±是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍中所记载的方剂。（该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协同有关部门制定并颁布）▲符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：处方中不含毒性药材或配伍禁忌；处方中药味均有法定标准；生产工艺与传统工艺基本一致；给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；功能主治与古代医籍记载一致；适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。2▲该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源（出处），说明本方剂有长期临床应用基础，并经非临床安全性评价。（言外之意：本方有长期的临床应用基础，但尚未经过系统的现代药理学研究和临床试验验证）▲该类中药复方制剂不发给新药证书。（2）主治为证候的中药复方制剂“主治为证候的中药复方制剂”是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂（现代医学的病名：如高血压、糖尿病、冠心病等。中医的病症名相当于西医的病名：如消渴、泄泻、伤风等；中医的证候：如气虚证、阳虚证、阴虚证、血瘀证、肝气郁结证等，同一种证候可表现出很多症状，如肝气郁结型胃脘痛可表现为胃痛及肋，嗳气，情志不遂等；中医的症状：如头晕耳鸣、腰膝酸软、遗精盗汗、咽喉肿痛、情志不遂等。）每一种病症可分为不同的证型，每一种证型又可表现出很多临床症状。如胃脘痛有肝气郁结型、血瘀型等，前者表现为胃痛及肋，嗳气，情志不遂；后者表现为疼痛固定，舌质发紫，痛处拒按。其治法治则及疗效评价当以证候为主。▲该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。▲该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。▲该类中药复方制剂的疗效评价应以中医证候为主。▲具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。▲生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料和药效学研究资料。药效学研究应采用中医证候的动物模型进行；如缺乏成熟的中医证候动物模型，鼓励进行与药物功能主治相关的主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。▲该类中药复方制剂的药品说明书【临床试验】项内容重点描述对中医证候的疗效，并可说明对相关疾病的影响。（3）主治为病证结合的中药复方制剂¡°主治为病证结合的中药复方制剂¡±中的¡°病¡±是指现代医学的疾病，¡°证¡±是指中医的证候。其功能用中医专业术语表述，主治以现代医学的疾病与中医证候相结合的方式表述。如祛痹消痛膏的¡°功能主治¡±描述为：祛风除湿，温经散寒，活血止痛，消肿散结。主治骨性关节炎风寒湿痹、痰瘀阻结证，症见关节疼痛、肿胀、活动不利、遇寒加剧等。▲该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。▲具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。▲生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。四、申报资料项目Ⅰ.综述资料（1）药品名称。（2）证明性文件。（3）立题目的与依据。（4）对主要研究结果的总结及评价。（5）药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。（6）包装、标签设计样稿。Ⅱ.药学研究资料（7）药学研究资料综述。3（8）药材来源及鉴定依据。（9）药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。（10）药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。（11）提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。（12）生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。（13）确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。（14）质量研究工作的试验资料及文献资料。（15）药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。（16）样品及检验报告书。（17）药物稳定性研究的试验资料及文献资料。（18）直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。Ⅲ.药理毒理研究资料（19）药理毒理研究资料综述。（20）主要药效学试验资料及文献资料。（21）一般药理研究的试验资料及文献资料。（22）急性毒性试验资料及文献资料。（23）长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。（24）过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。（25）致突变试验资料及文献资料。（26）生殖毒性试验资料及文献资料。（27）致癌试验资料及文献资料。（28）动物药代动力学试验资料及文献资料。Ⅳ.临床研究资料（29）临床研究资料综述。（30）临床研究计划与研究方案。（31）临床研究者手册。（32）知情同意书样稿、伦理委员会批准件。（33）临床研究报告。五、与中药新药研发有关的法律、法规、规范和技术要求（1）药品管理法（2001年12月1日起施行）（2）药品管理法实施条例（2002年9月15日起施行）（3）药品注册管理办法（2007年10月1日起施行）（可对照2002年12月1日起施行的《药品注册管理办法》试行版和2005年5月1日起施行的《药品注册管理办法》正式版）（4）中药新药研究的技术要求（技术指导原则）中药新药制备工艺研究的技术要求中药新药质量标准研究的技术要求中药新药稳定性研究的技术要求中药新药药效毒理研究的技术要求中药新药临床研究的技术要求中药新药命名的技术要求对照品研究的技术要求大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求4中药注射剂研究的技术要求其它新出台的技术要求和规定（注意SFDA网站）（5）药品包装、标签和说明书管理规定（6）濒危野生动、植物国际贸易公约及濒危野生动、植物国际贸易公约附录（¡°公约¡±于1973年3月3日签订于华盛顿；附录Ⅰ、附录Ⅱ于1983年4月16日生效，附录Ⅲ于1992年6月11日生效）（7）药品非临床研究质量管理规范（GLP）（8）药品临床研究质量管理规范（GCP）第二章中药新药研究选题主要内容：（1）中药新药的特点（2）立题依据（3）处方来源（处方依据）（4）立题目的与依据的撰写（技术审评要求）一、中药新药的特点◆中医药理论的指导◆多成份多靶点的综合作用◆长期的人用历史，其功效多是长期人体用药经验的积累和总结。◆大多来源于动、植物，成分十分复杂；基础研究薄弱，绝大多数成分不明确，或者含量极低。◆中药新药的诞生过程:人体用药经验（实践）→临床前研究（理论）→临床研究（实践验证）→新药（用于临床，又回到实践）二、立题依据立题时需要重点考虑的因素：市场因素政策因素技术因素选题依据之一¡ª¡ª市场因素：●疾病的流行情况（患病率与发病率）●疾病的治疗现状（中药的治疗优势）●同类药物市场占有率●销售模式（处方药与非处方药）●营销策划●本品的技术优势、临床优势及市场预期选题依据之二¡ª¡ª政策因素：●现行¡°药品管理法¡±、¡°药品注册管理办法¡±的具体要求●国家基本药物目录、非处方药目录（营销模式、定价）●国家医保目录：A类、B类（定价）●药品的招投标政策、药品的定价政策5●药品审评技术要求的最新动态●现行版《中国药典》的有关内容（质控方法和指标）●其它选题依据之三¡ª¡ª技术因素：●药物的实际疗效及安全性●注册技术因素（处方中是否含有特殊规定的品种，如中西药复方、含关木通等特殊管理的中药）●技术难点（制备工艺、质量标准、药效毒理等）●注册类别因素（技术难度、实验成本及日后生产成本）选题的风险：●市场风险●政策风险●技术风险¡ª¡ª给药途径问题（不同的给药途径，其技术要求不同）、中西药复方问题、类同方问题、安全性和有效性问题、含马兜铃酸等毒性成分问题、实验成本及日后生产成本问题、制备工艺、质量标准及药效毒理方面的技术难点问题等等。三、处方来源（处方依据）●科研方---实验室筛选方、推理方、课题方●老中医临床经验方●经方、古方、传统名方及其加减方●民间秘方（风险最大）¡ª¡ª缺乏系统而规范的临床验证基础对中药新药处方的基本要求：▼处方要精炼，且符合传统中医药理论。▼安全、有效▼功能、主治明确，主治病种集中。▼要对处方组成进行检索，看其有无新颖性。▼要避免配伍禁忌，如¡°十八反¡±、¡°十九畏¡±。▼处方药味都要有法定标准(药典、部标和省级地方标准)，药源要丰富易得。▼处方中的君药、毒剧药、贵重药要能定性、定量。▼处方组成要能研制成中药新药，并能大生产。四、立题目的与依据的撰写（3号资料）撰写意义：论证课题的科学性，规避、减少研发风险；明确研究目的和目标，制定合理的开发路线与策略。总的要求：（１）要重点说明已有的基础背景资料对该新药安全性和有效性的支持程度。（２）要阐明研究目的、立题依据、研究过程和完整的研究思路。具体撰写内容主要包括以下几方面：6(1)品种概述（2）研究目的（3）立题依据（科学性、创新性、可行性）科学性¡ª安全性、有效性创新性¡ª与目前同类品种相比的优势（包括工艺的科学性、经济性、环保性；质控方法的科学性、合理性；剂型的新颖性等）可行性¡ª技术方案（药学、药效毒理和临床）的可操作性。（如某治疗空调病的中药新药；用于儿科病的新药设计成0号胶囊。）(一)品种概述包括处方组成、剂量（指一日剂量）、功能主治（适应症）、用法用量、技术路线、研究内容等。（二）研究目的•适应病证的流行病学资料•目前的治疗现状（包括目前治疗方面存在的问题）•本品种的特点（剂型、疗效等方面）和立题意义（从有效性、安全性、依从性、经济性、环保性等方面阐述）•拟解决的关键问题（三）立题依据（1）处方来源详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。（2）中医药理论论述用中医药理论及现代化学、药理学理论对主治病证的病因病机、治法治则、方解及组成药味的化学成分、药理作用等进行阐述，以说明其组方的科学性、合理性。（3）古今文献资料综述围绕研究目的，从