中药新药及工艺研究

时间月日星期课题中药新药及工艺研究教学目标掌握中药新药及工艺研究教学重点中药新药研究的技术要求教学难点中药新药质量标准研究课程类型理论课教法选择老师启发式教学为主教学过程教法运用及板书设计一．引题：通过“免疫思想”的中药小故事引题。二．讲述：1.中药新药开发的工艺流程图2.中药新药研究的技术要求3.创新药物研发路径分析4.创新药物研发实例一．引题：以毒攻毒———免疫思想的由来在我国医学历史上，很早就有“免疫”的思想，这就是“以毒攻毒”的治病方法。我国最古的医学著作《黄帝内经》中提到，治病要用“毒药”，药没有“毒”性就治不了病。然而，有趣的是，最早把这种免疫思想付诸于实践，并最早从事免疫学研究的先驱，竟是醉心于炼丹的道教徙葛洪。葛洪，字稚川，别号朴子。他从小就喜欢读医书和炼丹书，长大后，更在热衷于炼丹术的同时，潜心研究医术，并成了东晋有名的医学家，老百姓有什么急病重病，常找他来医治。一天，有位40多岁的老农急冲冲地来到葛洪的家，焦急地对他说：“我的独生儿子被疯狗咬伤了，请您给想个办法，救他一命。”葛洪听了这话，也很焦急。因为他知道，人若是被疯狗咬伤，会非常痛苦，受不得半点刺激，哪怕是受到一点光，听到一点声音，都能引起抽搐，烦躁，尤其是怕水。听到水，谈到水，见到水，都会立刻咽喉痉挛。发病几小时内便可迅速死亡。葛洪在脑子里搜索着各种各样的药方，但很遗憾没有一个药方能治这种病。忽然，他有了主意：古人不是提倡用“以毒攻毒”的疗法治病吗，为什么不能用疯狗身上的毒物来治这种病呢？想到这儿，他便对老农说：“现在也没别的什么好办法。不过，我想用疯狗的脑髓涂在你儿子的伤口上，或许能让他脱离危险。”老农回到家后，如法行事。没曾想，还真管用，病人竟没发病。自那以后，葛洪又用这种方法给许多被疯狗咬伤的人治过病，效果挺不错。近代医学科学证明，在人被狂犬咬伤后，狂犬病毒便通过伤口浸入了人体。由于它与神经组织有特殊的亲和力，所以导致狂犬病的发作。狂犬的脑髓和唾液中，均有大量的狂犬病毒存在。法国著名的生物学家巴斯德便是从狂犬的脑组织中分离出狂犬病毒，并把它加以培养，制成病毒疫苗，来预防和医治狂犬病毒的。很显然，巴斯德所用的原理同葛洪使用的方法基本相似，只不过比葛洪更科学些，但从时间上来看，巴斯德的发明晚于葛洪1000多年。二．讲述：1.中药新药开发的工艺流程图中药复方新药开发流程草图2.中药新药研发的技术要求：2.1中药新药制备工艺研究的技术要求制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。（1）剂型选择剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。（2）提取工艺研究由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、中药新药制备工艺研究的技术要求中药新药质量标准研究的技术要求中药新药质量稳定性研究的技术要求中药新药质量标准用对照品研究的技术要求中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药临床研究的技术要求中药注射剂研究的技术要求剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。（3）药材的鉴定与前处理中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。（4）提取工艺路线的设计中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。（5）提取工艺技术条件的研究在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。（6）分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。（7）制剂成型性研究制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。（8）中试研究中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。（9）研究资料的整理与要求制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。2.2中药新药质量标准研究的技术要求质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。质量标准=包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：(1)名称、汉语拼音、药材拉丁名:按中药命名原则要求制定。(2)．来源来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。(3)．性状系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。(4)．鉴别选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。(5)．检查包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。(6)．浸出物测定可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。(7)．含量测定应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。(8)．炮制根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。(9)．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。(10)．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。3.创新药物研发路径分析(1).新药（创新药物）:《药品注册管理办法》2007年第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。a.完全创新药物:是指在临床上至今尚没有应用的全新的化学结构（NCE/NME）;独特的适应症;独特的作用机制;新的作用靶点;新的代谢方式等;投资大、周期长、风险高、困难多……b.部分创新药物:根据已知的药物信息（如作用机制、化合物的化学结构、药理作用以及临床疗效等）研制出的新型药物。药理作用具有突出优势，或药效优于已有药物，或不良反应小于已有药物，或代谢特点更利于临床应用；药物本身具有一定新颖性（有别于已知药物），或不在专利保护范围内，能获得知识产权。开发有一定难度，但由于已经具有可借鉴的信息，开发方向明确，技术方法相对成熟，研发成功率较高。c.改变药物应用形式的创新药物改变剂型、改变适应症、多种已知药物复方制剂等。风险小、投资少、周期短；门槛低，难保护、竞争激烈。（2）仿制的种类标仿（6类“已有国家标准的药品的仿制”）改仿（2类国外已上市，但改变给药途径4类国外已上市，但改变药物酸根/碱基5类国内已上市，但改变药物剂型）抢仿（3类专利过期药的首仿或跟仿）独仿（3类国外已上市专利药，专利引进）创仿（1类国外虽未上市但已具有成熟度）（3）新药研发的投/融资关系及目标4.中药新药研发实例1）新的有效成分：注册分类1：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。药理:药效、药代毒理:急毒、一般药理、长毒遗传、生殖、致癌等当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。2）新的有效部位注册分类5（中药）：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。药理:药效毒理:急毒、一般药理、长毒除按要