中药药剂学中药注射剂的不良反应及安全防范

1中药注射剂的不良反应及安全防范第一部分概述中药注射剂是中医药科学技术发展的产物，开拓了传统中药剂型新的技术研发途径。中药注射剂的研制成功与应用是中医药行业的一个重要里程碑，也是国家民族工业的伟大创举，是中医药现代化的重要标志之一，是具有中国特色的自主创新产品。中药注射剂在治疗心脑血管疾病、恶性肿瘤、急性感染性疾病等疾病中发挥着不可替代的重要作用，中药注射剂是我国中医药行业不可缺少的重要组成部分[1]。但是，随着中药注射剂的广泛使用，中药注射剂的安全性越来越引起人们的高度关注。从葛根素注射剂到鱼腥草注射液、再到轰动一时的刺五加注射剂等不良反应事件，反映出了中药注射剂临床使用的安全性问题，中药注射剂曾一度深陷信任危机之中。据报道，近年来中药注射剂的不良反应占所有中药剂型不良反应的1/2以上。因此对中药注射剂产生不良反应产生的原因进行探讨并进行安全防范有重要意义[2]。本文对中药注射剂的不良反应及安全防范措施进行探讨，旨在为中药注射剂的研发、生产、贮运和临床使用等关键环节提供借鉴，以提高中药注射剂临床使用的安全性和有效性。一、典型的中药注射剂不良反应/事件2011年，根据国家药品不良反应检测中心统计，在其收到的不良反应ADR（adversedrugreaction,ADR）病例报告中，中药ADR病例报告仅占同期总体病例报告的11.68%。但中药注射剂的ADR病例报告占了整体中药病例报告的72.64%，其中中药注射剂严重ADR报告占了中药严重ADR报告的76.57%[1]。可见中药注射剂ADR的发生率和ADR严重程度，要远大于传统中药品种。葛根素注射液不良反应事件：葛根素注射液不良反应的临床报道较多，且绝大多数为急性血管内溶血和发热。2003年1月1日，国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报（第3期）中发布有关本品的可疑不良反应案例，其中一位72岁男性患者，因脑动脉硬化、脑梗塞给予葛根素注射液500mg，每日1次，静脉点滴后出现药物溶血不良反应。药品不良反应信息通报（第10期）中认为：葛根素注射剂与急性血管内溶血有一定相关性，要求警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血，并于2004年11月发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”，2005年12月29日暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请；对已经受理的葛根素注射剂将继续审评，并在审评中进一步严格相关技术要求。鱼腥草注射液不良反应事件：2006年5月27日，湖北省武汉市一名3岁女孩在静脉滴注鱼腥草注射液过程中，出现了过敏性休克的不良反应，导致死亡。5月28日，武汉市卫生局紧急发文，要求有心脏病史、药物过敏史者和10岁以下患儿，暂停使用鱼腥草类注射剂。同时，国家药品不良反应监测中心统计的数据表明，从1988年～2006年4月13日，与鱼腥草类注射剂有关的不良反应有5000余例（不排除有未上报病例），其中严重不良反应222例。2006年6月1日，国家食品药品监督管理局发布了《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》（国食药监安［2006］218号）。在通知中指出，由于在临床使用中存在严重不良反应，药监局决定自通告之日起，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。药监局随后组织专家对该类产品进行再评价。2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知，并修订了2说明书。刺五加注射液不良反应事件：2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100mL／瓶）出现严重不良反应，其中有3例死亡。2008年10月18日，国家卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出通知，要求各地药品经营和使用单位暂停销售、使用标示为黑龙江省完达山制药厂（黑龙江完达山药业股份有限公司）的所有注射剂产品。双黄连注射液不良反应事件：2009年2月11日，卫生部、国家药监局接到青海省报告，青海省大通县3名患者使用标志为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液（批号：0809028、0808030，规格20mL/支）发生不良事件，并有1人（62岁女性患者）死亡，另外2名患者被送入青海省人民医院抢救。2月12日，卫生部、国家药监局发出紧急通知，要求全国各级各类医疗机构和药品经营企业立即暂停使用、销售并封存黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液。清开灵注射液不良反应事件：国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报（第1期）中通报了清开灵注射液的不良反应事件，其中的典型案例为：一位10岁女性患儿，因上呼吸道感染，给予清开灵25mL加10%葡萄糖注射液250mL静脉滴注，输入药液约50mL时出现过敏性休克，经抢救无效死亡。近年来，国家药品不良反应监测中心仍陆续收到有关清开灵注射剂的严重不良反应/事件报告。鉴于清开灵注射液静脉输注引起严重不良反应报道频繁，国家药品不良反应监测中心在第21期通报中要求警惕清开灵注射剂的严重不良反应，提醒广大医务人员严格掌握适应症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。脉络宁注射液不良反应事件：国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报（第48期）中通报了脉络宁注射液的不良反应：2011年1月1日至2011年12月31日之间，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关脉络宁注射液药品不良反应/事件病例报告1500例，其中严重病例报告189例。一位55岁女性因患脑梗塞就诊，给予脉络宁注射液30mL静脉滴注，输液约2分钟，患者出现呼吸困难，口唇发绀，立即停止输液，给予10%葡萄糖注射液加地塞米松10mg静脉滴注，约15分钟后，上述症状缓解，未再使用该药。对此，国家食品药品监督管理局发出通告，要求警惕脉络宁注射液的严重过敏反应，给与医护人员及药品生产企业相关建议，降低严重药品不良反应的发生，保障用药安全。喜炎平注射液不良反应事件：国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报（第48期）中通报了喜炎平注射液导致不良反应的临床案例：一位21岁女性患者，因上呼吸道感染，静脉滴注喜炎平注射液150mg加5%葡萄糖注射液250mL。输入至2/3时，患者出现寒战、发热、心悸、严重呼吸困难，随即停止该液，马上给予地塞米松加入到5%葡萄糖注射液（250mL），同时肌肉注射苯海拉明20mg，吸入氧气。30分钟后患者症状好转。对此，国家食品药品监督管理局发出通告，要求警惕喜炎平注射液的严重过敏反应，提醒广大医务人员要慎用此药，同时要求生产企业应尽快完善产品说明书的相关安全性信息，增加药物配伍方面的信息，加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取有效措施，降低严重药品不良反应的发生，保障公众的用药安全。二、中药注射剂的重要地位3《国家医保目录》收载中药注射剂的情况：中药注射剂进入2009年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（以下简称“《国家医保目录》”）。国内现有的140个中药注射剂品种里，共有48个品种进入《国家医保目录》，包括柴胡注射液、双黄连注射液（含注射用冻干粉针）、莲必治注射液、清热解毒注射液、热毒宁注射液、喜炎平注射液、肿节风注射液、痰热清注射液、银黄注射液、茵栀黄注射液、苦黄注射液、参附注射液、喘可治注射液、止喘灵注射液、清开灵注射液、醒脑注射液等。其中，柴胡注射液、茵栀黄注射液、参附注射液、清开灵注射液、参麦注射液、脉络宁注射液、三七皂苷注射制剂、消痔灵注射液、华蟾素注射液等11个品种进入《国家医保目录》甲类。在进入《国家医保目录》的中药注射剂里，多数是用于呼吸系统、心脑血管系统和肿瘤类疾病治疗的药物。《国家基本药物目录》收载中药注射剂的情况：2015版《国家基本药物目录》中收载的中药注射剂品种有：参麦注射液、生脉饮注射液、黄芪注射液、血栓通注射液、注射用血栓通（冻干）、血塞通注射液、注射用血塞通（冻干）、丹参注射液、丹红注射液、灯盏花素注射液、红花注射液。1963版《中国药典》：洋地黄毒甙作为西药收载。1977版《中国药典》：收载丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液。1985版《中国药典》：收载盐酸麻黄碱注射液。1990版《中国药典》：删除所有中药注射剂。1995版《中国药典》：收载止喘灵注射剂、双黄连粉针剂。2000版《中国药典》：收载止喘灵、双黄连（冻干）粉针。2005版《中国药典》：收载止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用双黄连、清开灵注射液。2010版《中国药典》：收载止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用双黄连、注射用灯盏花素和清开灵注射液，并对所有中药注射剂品种都增加了重金属和有害元素限度标准，这对解决中药注射剂的安全性问题将起到积极作用。2015版《中国药典》：收载4个中药注射剂品种：灯盏细辛注射液、注射用灯盏花素、注射用双黄连（冻干）、清开灵注射液。三、中药注射剂的发展简史20世纪40年代：百团大战之后，八路军在太行山根据地山西武乡成立“野战卫生部卫生材料厂”，组织人员研发了我国的首个中药注射剂——柴胡注射液。“柴胡注射液“的问世标志着中药注射剂的诞生，开辟了中药注射剂之先河，宣告了中药注射剂新时代的到来。新中国成立后，中药注射剂的生产和研发受到各级政府的重视。1954年：武汉制药厂实现了“柴胡注射液”的工业化生产。20世纪50—60年代：上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。20世纪70年代：全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除了《中国药典》收载以外，各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“地方标准”，收载大量的中药注射剂。据统计有资料报道的中药注射剂达700余种。20世纪80年代，各地研制的中药注射剂数量多达1400种。41990年：世界上第一种中药粉针剂——双黄连粉针剂诞生并成功地进入工业化生产。1995版《中国药典》：收载中药注射剂品种2个，即“止喘灵注射剂”和“双黄连粉针剂”。部颁标准收载中药注射剂70个品种。1985~1998年：批准新药生产的中药注射剂有11个品种，具有生产批准文号的中药注射剂共计105个品种。20世纪90年代：，中药注射剂因成分复杂、用法特殊及基础研究“先天不足”等原因，其“后遗症”开始显现，严重不良事件时有发生，其安全性受到各界的广泛关注与质疑，为此有关部门出台了《中药注射剂研制指导原则》、《中药注射剂研究技术要求》等一系列管理办法和措施。2000年，国家食品药品监督管理局颁布了《加强中药注射剂质量管理》157号文件，明确提出中药注射剂要建立指纹图谱检测标准。2006年“鱼腥草注射剂事件”之后国家对中药注射剂安全问题的关注达到了前所未有的高度。2007年12月《中药、天然药物注射剂基本技术要求》发布。2009年7月，国家食品药品监督管理局下发《关于做好中药注射剂安全再评价工作的通知》，全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患，并组织综合评价，保证中药注射剂安全有效、质量可控，加快中药注射剂标准的提高，保证产品质量。目前我国已有批准文号的中药注射剂达130多种。第二部分基本概念、基本知识及重点、难点一、中药注射剂的定义《中药药剂学》对中药注射剂的定义[3]：以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。《中药注射剂学》对中药注射剂的定义[4]：中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂。《中国药典》2015版一部对注射剂的定义[5]：原料药物与适宜的辅料制成的专供注入人体内的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液等。二、中药注射剂的特点1.药效迅速、作用可靠：注射剂中的药物以液体状态进入人体组织、血管或器官内，吸收快，药物快速分布于靶组织或受体，作用迅速。由于注射