乳腺癌靶向治疗进展

1乳腺癌靶向治疗进展云南省第一人民医院缪堃关键词：乳腺癌靶向治疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。一、HER受体家族为靶点的药物1、曲妥珠单抗（TrastuzumaborHerceptin赫赛汀）HER-2蛋白在20～30％的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类／紫杉类药物疗效好。由于HER-2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2／neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年，Slamon等[1]报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50％：32％(P0.001）、7.4个月：4.6个月(P0.001）和22％：33％（P=0.008），提示与单用化疗相比，化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。后续又有多个临床试验均显示，Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2]，因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是Trastuzumab联合化疗。由于50％的HER-2过表达乳腺癌同时表达雌激素受体（ER），KAUFMAN等[3]研究发现，Trastuzumab联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能更显著地延长HER-2阳性激素依赖转移性乳腺癌的无进展生存期（PFS），但未见总生存的延长。对于Trastuzumab联合化疗过程中出现肿瘤进展的治疗选择，2008年GBG-26TBP研究[6]报告了156例二线治疗HER2过表达、Trastuzumab耐药的复发转移性乳腺癌患者，随机分为单药卡培他滨（2500mg/m2，d1-14；q3w）和卡培他滨+Trastuzumab（6mg/kg,q3w）组，中位随访11.8个月后，两组无进展生存期5.6个月和8.2个月（HR0.69;P=0.0338）、有效率27％：48.1%（P=0.0115）、总生存有延长趋势20.4个月:25.5个月（HR0.76;P=0.257），结果显示Trastuzumab进展后继续用Trastuzumab联合卡培他滨，较单药卡培他滨有更高的疗效，而毒副反应相似。根据NSABPB-31、NCCTGN983l、HERA和BCIRG006的研究结果[4]，在原发灶1cm，不管有无淋巴结转移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低36％～52％，死亡风险降低33％，不同亚型的HER-2阳性患者均能获益，提示对HER-2阳性的患者，在术后辅助治疗上，也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER-2治疗的明确证据[5]。2、拉帕替尼（Lapatinib）Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI，2008年报告的Lapatinib治2疗Her-2（+）既往使用蒽环类、紫杉类和Trastuzumab治疗失败的晚期乳腺癌的III期EGF100151研究发现[8]，Lapatinib（1250mg/d）+卡培他滨（2000mg/m2，d1-14，q3w）与卡培他滨单药（2500mg/m2，d1-14，q3w）相比，联合Lapatinib组有更长的TTP（6.2个月:4.3个月；HR=0.57;0.43–0.77;P0.001），更高的总有效率24%：14%（P=0.017），临床获益率29%：17%（P=0.008）；之前超过3个化疗方案的患者，联合组TTP25.4周：18.6周（P=0.001）、OS71.4周：66.6周（P=0.7）；之前不超过3个化疗方案的患者，联合组TTP49.4周：19.7周（P=0.006）、OS87.3周：55.1周（P=0.009）。研究提示，Lapatinib联合卡培他滨可用于Trastuzumab、蒽环类和紫杉类治疗失败的Her-2（+）晚期乳腺癌患者的挽救治疗，疗效优于单药卡培他滨，之前的化疗方案越少，患者越能从中获益。对于Trastuzumab治疗失败的Her-2（+）晚期乳腺癌患者，2010年EGF104900研究发现[9]，Lapatinib联合Trastuzumab与单药Trastuzumab维持相比，也能延长患者的总生存（OS）60.7周：41.4周（P=0.026）。对于绝经后HR（+）、Her-2（+）转移性乳腺癌的一线治疗，Lapatinib联合来曲唑（Letrozole）能得到更长的PFS，219例给予Lapatinib联合或不联合Letrozole的研究证实[12]，联合组的mPFS明显延长（8.2个月：3.0个月），但对于HR（+）、Her-2（-）晚期乳腺癌患者则没有临床获益。Lapatinib治疗复发或难治性炎性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示[11]，126例Her-2阳性患者的ORR为39％，对Lapatinib有反应者中位生存时间为18.4个月，无反应者为8.4个月。Lapatinib可穿透血-脑屏障而用于治疗乳腺癌脑转移。根据RECIST的实体瘤疗效评价标准，对一项拉帕替尼治疗Her-2过表达乳腺癌伴新的或进展的脑转移瘤但未经Trastuzumab治疗的Ⅱ期临床研究判读，242例患者中6％达到PR即达到最好的中枢神经系统(CNS)反应，2l％有可测量病变的患者达到PR，而在拉帕替尼联合卡培他滨组40％患者CNS肿瘤缩小≥20％[10]。Lapatinib对早期乳腺癌的辅助治疗临床试验有TEACH试验和ALTTO试验，TEACH试验主要选择未接受Trastuzumab治疗的HER2阳性的术后患者，旨在评估辅助拉帕替尼治疗对HER2阳性乳腺癌是否有效，计划入组3000例。ALTTO试验亦选择HER2阳性的术后患者，比较单用拉帕替尼、单用Trastuzumab、Trastuzumab序贯或联合拉帕替尼的疗效，计划入组8000例。目前试验结果正在分析中。3、帕妥珠单抗（Pertuzumab）帕妥珠单抗为完全重组人源性单克隆抗体，与HER-2受体结合后在空间上阻碍其与EGFR、Her-3和Her-4的二聚化，从而阻断细胞内信号传导。Trastuzumab联合帕妥珠单抗可显著抑制乳腺癌细胞生长，且二者有协同效应。2010年一个包含66例患者的II期临床研究显示[7]，Trastuzumab治疗失败的Her-2（+）晚期乳腺癌患者，Trastuzumab联合帕妥珠单抗（首次负荷剂量840mg，然后420mg，每3周1次）治疗的有效率为24.2%，临床获益率50%，mPFS5.5个月，对心功能的影响可以耐受，没有患者因为心功能不全而退出试验，总体来说耐受性良好。提示帕妥珠单抗联合Trastuzumab可以治疗Trastuzumab失败的患者。此外，一项评估帕妥珠单抗联合Trastuzumab作为Her-2（+）转移性乳腺癌的一线治疗的III期研究预计今年将公布试验结果。2011年帕妥珠单抗和Trastuzumab联合多西他赛化疗的一项II期研究，旨在评价帕妥珠单抗在Her-2（+）乳腺癌的新辅助治疗中的作用，发现在术前新辅助治疗中给予帕妥珠单抗+Trastuzumab联合多西他赛治疗的乳腺肿瘤获得45.8%的pCR（病理完全缓解率），较Trastuzumab联合多西他赛显著提高50%以上。由于II期研究的效果明显，2011年启动了该试验的III期研究。4、索拉非尼（Sorafenib）3Sorafenib是靶向抑制Raf激酶(Raf-1，野生型B-Raf及B-RafV600E)及VEGFR-1、-2、-3、VEGFR和PDGFRα、β，c-Kit及Fit-3口服小分子TKI，能阻断肿瘤细胞增殖及血管生成，增强细胞凋亡。2009年BianchiG等[13]的一项Ⅱ期临床研究对54例曾经治疗的MBC患者使用Sorafenib（400mg，Bid）治疗获得了2％的PR，37％（20例）的SD，mTTP达58天，22％患者的SD达到4个月，13％达到6个月。另一个II期研究N0336入组了23例曾经使用蒽环类或紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，接受Sorafenib（400mg，Bid）单药治疗，随访2.6年后，没有患者获得CR或PR，只有2例（10%）获得SD超过6月，治疗中没有出现IV度不良反应，由于疗效差，终止了该试验。从两个研究中可以看出，Sorafenib单药的效果不是很理想。一项ⅡB期随机双盲对照研究（TIES试验）比较了Sorafenib联合紫杉醇与紫杉醇联合安慰剂一线治疗MBC的疗效。结果显示，Sorafenib组与安慰剂组的PFS分别为8.1个月与5.6个月（P=0.017），手足综合征分别为55%和7%（全部），或30%和3%（Ⅲ级）。另一项多中心随机双盲研究（SOLTI-0701试验）评价了卡培他滨联合Sorafenib或安慰剂治疗MBC的疗效。研究从2007年8月至2008年12月，共入组229例患者。结果显示，Sorafenib组与安慰剂组的PFS分别为6.4个月与4.1个月（P=0.0006），手足综合征分别为89%和63%（全部），或45%和13%（Ⅲ级）。这些试验的初步结果提示Sorafenib联合化疗的疗效优于单用化疗。扩大病例的随机分组Ⅲ期试验将确认Sorafenib联合化疗治疗MBC的疗效。5、舒尼替尼（Sunitinib）Sunitinib是口服、靶向VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2andVEGFR-3),PDGFR(PDGFR-α、PDGFR-β),KIT和Fit-3的多靶点小分子TKI。2010年一项比较Sunitinib（37.5mg/d）与卡培他滨联合治疗接受过蒽环类、紫杉类药物治疗的MBC的Ⅲ期研究[14]的中期分析结果显示，Sunitinib和卡培他滨相比，PFS更短（2.8个月：4.2个月；P=0.002），Sunitinib较卡培他滨疗效并无优势，而且卡培他滨的耐受性更好，该试验已被中止。另一项46例[15]Her-2（-）转移性乳腺癌患者给予紫杉醇和贝伐单抗联合或不联合Sunitinib一线治疗的研究，由于联合Sunitinib组的耐受性差，试验被终止。舒尼替尼与其他化疗药物联合的Ⅲ期研究还在进行中。6、HKI-272（Neratinib，来那替尼）Neratinib是一种口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区。HaroldJ等[16]对136例HER-2（+）晚期乳腺癌患者的研究显示，无论既往治疗中是否使用过Trastuzumab，Neratinib的使用均可以获得较高的有效率。其中，对于曾经使用过Trastuzumab的患者，其客观缓解率（ORR）达24%；对于既往治疗中未使用过Trastuzumab的患者，ORR为56%。国际多中心201试验部分结果显示，多线治疗后单药Neratinib有效率仍然高达61.5％（16/26）