乳腺神经内分泌肿瘤诊断治疗现状(附1例病案分析).

乳腺癌的诊断及治疗原则普外一科宋希福1.概述2.流行病学3.病因4.临床表现5.诊断6.鉴别诊断7.治疗乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近几年有明显上升的趋势。概述流行特点地区性全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。本病的绝大多数是女性，男性乳腺癌仅占乳腺癌的1％左右。我国乳腺癌的发病状况五个最：发病率增长最快：每年以3-4%的速度增长；死亡率增长速度最快：已占妇女癌症死亡第一位；治疗水平最低：I期乳腺癌不超过20%，美国达80%；对普查的认识最差：大部分为有症状后才去医院求治；医药费用占比例最高：微小乳腺癌平均2万元/人，中晚期乳腺癌平均20万元/人。病因因素•口服避孕药•高脂饮食•大量饮酒•肥胖•长期抽烟•卵巢功能稳乱病因因素•女性•年龄增长:20岁以后发病率迅速上升，45~50岁较高•发病年龄小的乳腺癌家族史•月经初潮年龄小、停经晚、高龄生头胎子女•长期激素替代治疗•继往做过胸壁治疗性放疗•良性增殖性乳腺疾病•BRCA1和BRCA2基因变异家族聚集性家属一级亲属中有乳腺癌者，其发生乳腺癌的危险性较正常人群高2～3倍，危险性又与家属成员中乳腺癌发生年龄及是否患双侧乳腺癌有关。乳腺癌症状•乳腺肿块：最常见•乳腺疼痛•乳头溢液：浆液性、水样和乳汁样溢液较为常见•乳头改变：扁平、回缩、凹陷•乳房皮肤改变：酒窝症、橘皮症、破溃•腋窝淋巴结肿大晚期乳腺癌局部溃烂诊断手段普查和自查影像学生物学病理学乳腺癌排查六法•第一种：每月自检•第二种：医生触诊•第三种：乳腺红外线扫描检查•第四种：B超检查•第五种：钼靶x线检查•第六种：MRI、CT•第七种：细胞学穿刺检查•举起左侧上肢（见图4）用右手三指（食指，中指，无名指）指腹缓慢稳定、仔细地触摸乳房方法（见图4A,B,C）在左乳房作顺或逆向前逐渐移动检查，从乳房外围起至少三圈，直至乳头。也可采用上下或放射状方向检查，但应注意不要遗漏任何部位。同时一并检查腋下淋巴结有无肿大。乳癌自查普查和自查1960年NewYork乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶X片普查，并持续10年随访，结果：50岁组死亡率下降了30％，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。50岁组无统计学意义。高道利等96年报道：对30万上海纺织系统妇女进行乳腺自查的随机研究，也显示50岁以上人群的干预组早期乳癌的检出率明显高于对照组。2001年《加拿大医学会会报》报告了加拿大研究人员对7项有关乳腺自查的国际性研究结果进行评估，并没有发现乳腺自查的明显好处。影像学检查钼靶X片B超MRIPETECT•直立镜前脱去上衣，在明亮的光线下，面对镜子对两侧乳房进行视诊，比较双侧乳房是否对称，注意外形有无大小和异常变化。其异常体征主要包括：乳头溢腋、乳头回缩、皮肤皱缩、酒窝征、皮肤脱屑及乳房轮廓外型有异常变化。乳癌自查乳腺癌生物学检测肿瘤标志物定义:肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成释放或宿主对癌细胞反应性物质。两类:肿瘤所产生特异性物质，特异性标志物。组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，含量有较大的变化，称肿瘤辅助标志物。理想的肿瘤标志物(TM)：特异性强、敏感性好乳腺癌常用生物学指标Cathepsin-DCA153CerbB-2ERPR病理学检查空心针穿刺活检敏感度80％～90％，肿瘤越大，敏感度越高，2.5cm者效果更理想。术中冰冻诊断准确性高，几乎无假阳性，可观察肿瘤边缘，最困难是乳头状增生病变鉴别。1cm以上肿瘤可做冰冻，1cm者尽量做石蜡诊断，以免破坏标本。鉴别诊断1、乳腺囊性增生病好发于35-45岁左右的中年妇女，病变双侧，病程长，多表现为经前期疼痛，经后消失或减轻。双乳可触及肿块或结节，多在外上象限。肿块边界不清，成片状增厚，有触及表面颗粒感。可有压痛腋窝淋巴结不肿大。少数病人可有浆液性或血性溢液。2、乳腺纤维腺瘤多见于20-25岁的青年女性，与雌激素刺激有关。肿快多位于乳腺外上象限，多单发。呈圆形或椭圆形，表面光整、活动极好、边界清晰。易于诊断。3、乳管内乳头状瘤多发于40-50岁的妇女。多发于大导管近乳头膨大的部分。瘤体小，易出血。唯一的症状是乳头可有溢出性血性液体。体检有时在乳晕区可触及肿快。质地软，可推动。压迫肿快时候可有乳头溢液。X-线乳腺管造影、溢液细胞学检查有利于诊断。浆细胞性乳腺炎乳腺组织的无菌性炎症，以浆细胞浸润为主。60%呈急性炎症表现，肿快大时可成桔皮样观。40%呈慢性炎症改变，表现为乳晕旁肿快，边界不清，可有皮肤粘连和乳头凹陷。急性期抗炎有效，但肿快可仍有，须手术治疗。乳房肉瘤（Breastsarcoma）•较少见。常见50岁以上，表现为乳房肿块，体积可较大但界限较清楚，皮肤表面可有扩张的静脉,血行转移为主，淋巴结转移少见。•治疗：单纯乳房切除。乳腺癌的治疗治疗原则•尽早实施手术，辅以化疗、放疗、激素、免疫等措施的综合治疗。手术-首选化学药物治疗(chemotherapy)内分泌治疗(endocrinotherapy)放射治疗(radiotherapy)现代乳腺癌治疗观念•乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病•受体内多种因素的影响•其治疗应包括全身和局部两部分•局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果目前的对策•合理使用综合治疗方法•在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤•尽可能实施个体化方案•创造生理、心理双重康复的条件外科治疗•20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术•50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术•70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床•90年代又引进前哨淋巴结活检概念乳腺癌的手术治疗•乳腺癌根治术(Halsted)将整个患侧乳腺连同癌瘤周围至少5cm公分宽的皮肤、乳腺周围脂肪组织、胸肌、筋膜、锁骨下所有脂肪组织、和淋巴结整块切除，适用于ⅠⅡ乳癌。•乳腺癌的扩大根治术(Margottini)：在根治术的基础上同时切除第2、3、4肋软骨和相应的肋间肌。适用于2-3期。乳腺癌的手术治疗•乳腺癌的改良根治术(Fisher)：单纯乳腺切除，同时作腋窝淋巴结清扫，术中保留胸肌。适用于腋窝无或仅有少数尚能推动的淋巴结者•保乳手术：做象限切除或局部扩大切除加腋窝清扫术。术后必须辅助放、化疗。•单纯乳房切除术：适用于高龄、姑息性治疗的病人。容易复发。•乳房部分切除术：姑且性切除乳腺癌改良根治术后5月保乳治疗肿瘤局部切除＋规范腋窝淋巴结清扫＋术后放疗化疗内分泌治疗•保乳治疗正越来越广泛地被人们所接受•欧美国家半数乳腺癌病例接受保乳治疗•放疗水平的大幅度提高是其坚强后盾保乳手术已日趋成熟•70年代至80年代初是过热•80年代后期经历了反思和低落•90年代逐步成熟•应该成为早期乳腺癌的首选治疗方法保乳•适应证：–早期乳腺癌–部分Ⅱa期病例–新辅助化疗后肿块小于2cm者•禁忌证：–多发性病灶–中央区病灶–乳房体积过小保留皮肤乳腺切除术前哨淋巴结活检•概念：原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一个淋巴结•方法：对临床腋窝淋巴结阴性可手术的病人，使用标有同位素或染料的示踪剂检测前哨淋巴结•目的：预测腋窝淋巴结有否癌转移，减少淋巴结的清扫数目•准确率：95～98％乳腺癌放射治疗•适应症：保乳病人淋巴结转移T2•部位：锁骨上区内乳淋巴结乳房胸壁乳腺癌化疗治疗•化疗的基础理论：乳腺癌是全身性疾病的局部表现，易早期出现转移。•目的：减低远处转移率•适应症：1cm肿瘤•方式：新辅助辅助姑息1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的进展非蒽环类的联合化疗CMF含蒽环类方案联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF序贯和替代治疗紫杉类(泰素/多西他赛)序贯治疗:ATCorACT联合化疗:TA,TAC生物反应调节剂(曲妥珠单抗)与化疗策略结合术前诱导化疗•降期：通过术前诱导化疗使局部肿瘤缩小增加了保乳手术的比例。Bonadonna对165例3cm的病人进行术前3～4周期化疗，RR70％，81％实施了保乳手术。•腋窝淋巴结转阴：NSABP试验显示术前化疗组病人的腋窝淋巴结病理阴性的比例比接受辅助化疗组高37％。M.D.Anderson的研究也证明23％的局部进展期病人的腋窝淋巴结在4周期以阿霉素为主的方案化疗后转为病理阴性。•体内药敏：通过肿瘤缩小情况知道方案的制定•减低远处转移：消除体内的微小转移灶，减低远处转移率。辅助化疗•除预后极好：DCIS，T1cm、淋巴结阴性、组织学分级I级•T1cm术后化疗都受益•常用化疗方案CMF、FEC、TP、NEP•含蒽环类方案优于CMF•含紫杉醇的方案优势仍未得到共识（晚期病人优势）•化疗＋Herceptin的疗效优于单纯化疗•大剂量化疗的降温分子靶向治疗（Herceptin）•HER2在乳癌的发生、发展、治疗和预后方面都起重要作用•位于染色体17q21，编码185kDa的跨膜蛋白•15～25％病人HER2基因扩增（高表达）•HER2高表达病人预后差：中位生存期高表达组3年；正常表达组6～7年•HER2高表达病人的分化程度差、内分泌治疗不敏感。但对阿霉素敏感。•HER2高表达病人可能对紫杉醇类也相对敏感。Herceptin•人源Anti－HER2抗体（5％鼠源）•单药有效率15～20％•应避免与蒽环类药物联合（心脏毒性）•与化疗联合效果良好－协调作用：铂类、多西紫杉醇、诺维本－迭加作用：阿霉素、紫杉醇－拮抗作用：5－FU•Taxotere＋Herceptin治疗MBC有效率45～65％•主要毒副反应：心脏毒性、一过性发热、肌肉酸痛、恶心。乳腺癌内分泌治疗绝经的定义既往做过双卵巢切除术年龄≥60岁年龄＜60岁，停经12月或以上，未做化疗，未服他莫昔芬、托瑞米芬或行卵巢功能抑制治疗，FSH及雌二醇在绝经后范围内年龄＜60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平在绝经后范围内注：不可能把服用LH-RH激动剂或抑制剂归于绝经状态。对于绝经前化疗患者，停经并不是绝经的可靠指征内分泌治疗的分类•非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体放疗照射双侧卵巢•药物治疗：竞争性治疗添加性治疗抑制性治疗乳腺癌内分泌治疗的依据•激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。激素类药物的作用垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激(肾上腺)脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）LH－RH类似物•与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。•适应证：绝经前或围绝经期的病人•有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效较好）绝经后10％，不如其它内分泌药物抗雌激素药物•三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam－受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。•适应证：ER阳性的病人ER阳性的病人有效率50～70％ER阴性的病人有效率5～10％•副作用：血栓形成约3％子宫内膜癌约0.5％短时间恶心和潮热，一过性血小板减少TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究TheLancet1998;351:1451-67EBCTCG•总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38％，总死亡年危险度降低17％。同时降低了对侧乳癌的发生。TAM治