从“八角”到“达菲”,看医药企业的创新价值

从“八角”到“达菲”，看医药企业的创新价值世界卫生组织2003年初报告首起人类禽流感死亡病例之后，目前全球证实感染禽流感死亡人数为已突破100例，其中我国大陆第一起人类禽流感病例发生在2003年，感染禽流感确定病例总数：15人，死亡病例：10人。从世卫组织公布的结果显示，禽流感可以让感染该病毒的禽类百分之百死亡，如果人类感染该病毒，则会有超过50％以上难逃死亡的厄运！远远超过SARS约10％的死亡率。针对禽流感的预防及治疗，瑞士罗氏公司生产的“达菲”（Tamiflu）被证明有明显的疗效。达菲”最早于1996年由美国加州GileadSciencesInc的Kent等研制成功的，1996年最初发明达菲时，其主要成分是从金鸡纳树树皮中提取的、较为昂贵的奎尼酸。Gilead为该品种在许多国家申请了专利（WO9807685：1998年2月26日公告，优先权日1996年8月26日申请美国专利，US701942），该专利的有效期在包括中国在内的许多国家都是直到2017年。Gilead在1999年将与该药物相关的所有商业权益与制造权出售给瑞士的罗氏制药公司。罗氏药剂师马丁-卡普夫(MartinKarpf)通过以莽草酸代替奎尼酸改善了最初的生产过程，使达菲的生产过程由16步缩短为10步，让罗氏抢在葛兰素史克(Glaxosmithkline)之前推出了此类药物。通过以上介绍，我们知道“达菲”前体来自我国八角提取的莽草酸。八角始载于我国的《本草品汇精要》，谓：其形大如钱，有八角如辐而锐，赤黑色，每角中有子一枚，如皂荚子小匾而光明可爱，今药中多用之。原产于我国广西南部和西现部，主要的产地在我国的云南、广东、广西、福建等7个省份，其中广西防城县西部地区和德保县的产量各占全国的四分之一。罗氏药厂在每年3月至5月的收成期，都会到当地大量收购，占到了当地产量的九成。八角除了被我们普遍用作香料外，还是一种具有抗炎、镇痛之效的中药，用于治疗感冒已有很长的历史。我们先来粗略计算一下从一公斤“八角回香”原料到“达菲”制剂的价值的变化（只原料方面粗略计算）。生产过程折合数量（公斤）现单价(美元/公斤)市场价值(美元)增值幅度备注八角原料10.00860.00861从以上1公斤八角提取莽草酸原料0.03600182093八角原料提取莽草酸收率约为3%从以上莽草酸原料合成达菲原料,生产达菲0.021494001037.4120627“莽草酸”到“达菲”的收率约为70%,达菲75mg/粒包装,约30元人民币注：以上计算只概算；1美元=8.0971元人民币。八角在我国一直只是一味普通的中药和香料而已，但罗氏药剂师马丁-卡普夫(MartinKarpf)的创新，使我国的“八角”原料到瑞士的“达菲”，市场价值增加十多万倍！据报道，“达菲”2001年的全球售额仅7600万美元，而2005年这一数字已飙升至7亿美元，几年后这一数据必将上升到数十亿美元，在2017年前其他公司无权生产，至少还有12年盈利。如果禽流感在人类中暴发，市场的销售必将出现井喷！依这样计算，在中国仅作为一味普通中药和香料使用的八角，变成“达菲”后的市场价值高达数十亿甚至百亿美元，已不是天方夜谭的事了。“达菲”这一和中国特有缘的诱人“大蛋糕”我国企业却无权享受，只因瑞士罗氏公司拥有所谓的专利。人们不禁要问，我国的原料，怎么转眼就变成别人的专利？这使我联想到，上世纪80-90年代国外公司以极低的价格从国内大量收购中药提取物、未知用途的化合物用于筛选药物。一旦筛选有潜力的药物结构，立即申请专利，设置技术壁垒，获取巨额的利益！这是典型的利用技术的优势抢先从自然界中大量筛选人类药物的行为，实际上就是一种创新的行为。而我国由于技术落后、基础研究薄弱，至今仍没对我国具无限潜力的中医药瑰宝进行深度地创新研究。至今我国到底有多少宝贵资源的流失，不得而知。如果“达菲”确是从我国流失的中药提取物得到启示，被罗氏公司用为代替奎尼酸生产达菲（或许这样的技术秘密，我们将永远无法知晓），那么只能为我们技术的落后、缺少保护意识、在医药领域没有创新而感到可惜，只能为我们失去这每年数十亿美元的市场感到痛心！从“八角回香”到“达菲”，我们不仅损失了药物资源，我们还损失了每年数亿美元的市场机会。但这样的结局至少应给我们有关部门及民族医药企业一个启示：中医药中蕴藏无限的宝藏，我们必须自主创新，开发中医药这一宝贵的遗产，大大提升中医药的价值，并造福人类！依国我国民民族医药行业现有技术水平及资金实力，我们可能仍无法全面去实现这样目标，或许只能眼睁睁地看着别人拿走我们的宝贵财富！众所周知，企业的发展在于创新，医药行业是一个高风险、高投入的行业，一种新药的开发一般数亿美元（在国内会低很多），10-15年的时间。迄今为止，我国开发的获得国际承认的创新药物只有两个：青蒿素和二巯基丁二酸钠。但是，现在中国医药企业形成数量多、规模小、竞争力小、研发能力弱，全国数千家制药企业的年销售额总和，不及美国辉瑞公司一家的销售额的1/3。恶性竞争及药品招标已导致我国医药行业的利润大大宿水甚至亏本，缺乏研发资金、资源分散、缺乏协调，是我国医药研发的现状。绝大数国内的制药企业已无力投入大量资金开展严格意义上像“达菲”这样一类新药的开发，只能开展仿制药品的开发，这样的局面势必导致我国民民族医药企业陷入低水平的重复，加剧了市场的恶性竞争，无助于解决目前医药行业的乱像。如果民族医药行业无法在新药创新上有所建树，长此以往，到了我国自己的民族医药产业的发展不能满足国家医疗卫生事业发展的时候，广大患者必然面临只能使用高价进口药品的唯一选择！所以民族制药企业的发展关系国计民生的大计，有关部门应该有效协调全国有关企业、科研部门，在政策、资金、人才、行政管理等方面形成合力在新药的创新研发方面有所建树！附1、八角茴香简要资料附2、禽流感疫情让八角变成了抢手货附1：八角茴香简要资料八角茴香学名：IlliciumverumHook.f.科属：木兰科八角属别名：大回香；大料；八角；五香八角；形态特征：常绿乔木，高可达20米；树皮灰色到红褐色。单叶互生，革质，披针形至场椭形，长5-12厘米，宽1.5-5厘米，顶端短尖短渐尖，基部狭形，上面有光泽和透明的油点，下面疏被柔毛；叶柄粗壮，长约1厘米。花春季开放，单生叶腋，花被肉质；萼片3，黄绿色；花瓣6-9，排成2-3轮，淡粉红色或深红色，阔卵圆形或长圆形；雄蕊11-20枚，排成2-3轮；习皮8-9枚，分离，花柱短，基部肥厚，柱头细小。聚合果排成星芒状，直径2.5-3.5厘米，成熟心皮红棕色。种子扁球形，棕色，有光泽。花期每年两次。春果收期在1-2月，秋果期为8-9月，以秋果为主。生长环境：为耐阴性树种，多生于温暖阴湿山地的林中，以湿润、肥沃、排水良好的壤土和沙壤土为宜。适宜栽培于北纬23-340，常年平均气温21-23度的地区。产地：原产于我国广西南部和西现部，防城县西部地区和德保县的产量各占全国的四分之一。台湾、福建。附2、禽流感疫情让八角变成了抢手货(2005年11月02日13:42华尔街日报)歇晌的时候，刚在自家田里忙过农活的陈金宁将一大杯酒推向他的一位乡亲，脸红脖子粗地嚷道：“为八角干杯！”八角是八角茴香的中国名字，这种硬币大小的果实有多种用途，亚洲人用它做汤料，法国的酿酒业也要用到它。把酒言欢的农人们在为他们的幸福干杯，在为他们的传统农业耕作方式干杯，甚至也在为瑞士的制药业巨头罗氏公司(RocheHoldingAG)干杯，酒杯里泛著泡沫的啤酒频频地溅落到桌上的塑料桌布上。酒不醉人人自醉。就在10天前，这些八角的价格还低得可伶，让很多人甚至懒得收割。而眼下，自10月初有报导称八角是罗氏公司抗病毒药物达菲(Tamiflu)的重要原料后，抢购八角之风应时而起。达菲被普遍认为是可能抵御禽流感在人群之间传播的重要药物。一周内，八角的批发价格猛涨40%，至每公斤人民币0.7元（合8美分），即每磅18美分。一个月间，从八角中提取的、可直接用于达菲生产的莽草酸价格翻了十倍，达到每公斤600美元。最近禽流感在亚洲和欧洲的蔓延引起了全世界的广泛关注。虽然人类目前感染禽流感的病例寥寥无几，但医学界担心，这种病毒可能会发生变异，转化为人类难以抵抗的极具传染性的病毒。很多国家政府尚未储备足够的达菲以供应急之需，它们正在向罗氏公司施加压力，要求其扩大产量。与此同时，寻求生产达菲仿制药的企业也蜂拥涌入中国采购八角，以期从八角中获取达菲的基础原料莽草酸。专家表示，虽然罗氏公司已开发出至少一种其他办法生产莽草酸，但从八角提取该成分仍是生产达菲的主要途径。密歇根州立大学(MichiganStateUniversity)化学教授约翰?弗罗斯特(JohnFrost)将在实验室通过发酵生产莽草酸的这一技术授权给了罗氏，他表示，从八角中提取莽草酸简直是“不可思议”。它的含量之高绝不多见。管中国传统医药界使用八角治疗感冒已有数千年历史，但直到最近，这些种植八角的农民才知道，八角还会在高科技制药行业有如此举足轻重的作用。“我们以为它主要用作烹饪调料，”从农18年之久的陈金宁说。最近的信息公布后，远自瑞士和法国的电话很快让陈金宁应接不暇。他说，他就好像在卖一种全新的产品一样。八角属双子叶植物，叶革质、绿色，种植后6至10年开花结果。除适当施肥外，它种植起来相对容易，收割季通常在八至九月间。当地的收割工人每天收入3美元左右，攀上云雾缭绕的高山，采下八角果实，然后晾干保存。今年的供给非常充足。中国八角协会表示，目前的干八角库存为1,000万至2,000万公斤，但目前尚不清楚有多少最适合用于达菲的生产。然而，力争生产达菲仿制药的罗氏竞争对手们却表示，他们很难从中国的供应商处获得足够的莽草酸。一个月来，莽草酸的需求已经“冲破了屋顶，”印度公司CiplaLtd.的首席执行长Y.K.Hamid说。该公司正在生产达菲的仿制药。据知情人士称，Cipla已经从中国供应商获得200至300公斤莽草酸，足够生产30万剂达菲仿制药。由于以往莽草酸需求稀少，从事莽草酸提取的公司也屈指可数。它们主要是集中在西安市周围的一些小公司，提取的莽草酸多数用于生产消炎药。天源生物(TianyuanBiologicalCo.)的销售代表王汉平表示，以前，莽草酸只是一个次要产品。该公司每月从八角中提取数百公斤莽草酸。王汉平说，公司目前接到的订单已经排到了年底，眼下无法再处理新的订单。而农民们却表示，批发价仍然相对较低。陈金宁说，这还不能被作为致富之路。罗氏的很多竞争对手称，莽草酸供给短缺是因为罗氏已经独占了90%的市场供应。据知情人士透露，罗氏在中国的主要供应商是北京绿色金可生物技术有限公司(BeijingGingkoGroup)。金可生物的发言人拒绝发表评论。罗氏发言人通过电子邮件对记者答复称，公司收购了大量八角以用于生产莽草酸。但罗氏表示，并没有囤积90%的八角产量。1996年最初发明达菲时，其主要成分是从金鸡纳树树皮中提取的、较为昂贵的奎尼酸。位于加州的GileadSciencesInc.首先研制出该种药物，随后将专利权卖给了罗氏。罗氏药剂师马丁?卡普夫(MartinKarpf)通过以莽草酸代替奎尼酸改善了最初的生产过程。知情人士称，卡普夫的成果使达菲的生产过程由16步缩短为10步，让罗氏抢在葛兰素史克(Glaxosmithkline)之前推出了此类药物。葛兰素史克生产达菲的竞争性药物瑞乐沙(Relenza)。一些科学家称，具有讽刺意味的是，盛产八角的中国南方恰恰也正是中国禽流感的发源地。“我觉得老天就是这样安排的，”台湾国家卫生研究院(NationalHealthResearchInstitutes)生物技术部负责人赵宇生开玩笑说。未来三至五个月卫研究院将与台湾神隆股份有限公司(ScinoPharmTaiwanLtd.)一道，使用从八角中提取的莽草酸开发达菲的仿制药。