2019-ASCO肺癌领域进展-Final

2019ASCO肺癌进展罗氏医学部肺癌医学科学团队NP-TEC-2019.06-014ValidUntil2021.06声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。阿来替尼在中国的适应症为3：间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。阿替利珠单抗尚未在中国获批用于治疗肺癌。Entrectinib尚未在中国获批用于治疗肺癌。1贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2018-10-152盐酸厄洛替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司2018-07-30.3盐酸阿来替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司2018-8-12.目录•免疫相关8524：纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌8520:新辅助同步放化疗+根治性切除术后帕博利珠单抗辅助治疗8503：LCMC38504:NEOSTAR8512：Atezo同步放化疗治疗局晚期NSCLC的II期研究9012：IMpower150亚组分析（肝转移）9013：Keynote189更新OS及PS2结果9014：LungMAP子研究9016：MYSTIC研究•抗血管生成治疗相关9002：ECOG-ACRIN55089000：RELEY9003：COMPASS研究(WJOG5610L)9086：贝伐珠单抗联合奥希替尼的II期研究TPS9120：奥希替尼+雷莫芦单抗vs奥希替尼单药一线9095：比较IBI305vs贝伐珠单抗一线治疗的疗效与安全性•EGFRTKI相关8507：3个月vs2年阿法替尼辅助治疗的II期研究8508：EGFR抑制剂辅助治疗中的作用9007：TAK-788治疗20外显子9043：中国EGFR20突变晚期NSCLC患者的RWD9044：奥希替尼诱导的心脏毒性•ALK&罕见靶点相关9092：J-ALEX最终PFS9053:ALEX的预后标志物分析（cfDNA）9038：WJOG9516L9026P：ALTA-1L9027：2代ALK抑制剂PD后Brigatinib治疗的II期研究TPS9115:ALTA-2研究设计9070：Entrectinib与克唑替尼ROS1+的疗效比较3003：AMG510（KRASG12C抑制剂）I期临床研究9008：BLU-667（RET抑制剂）I期临床研究•SCLC相关8515：Tremelimumab和durvalumab±放疗治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)NEOADJUVANTNIVOLUMABINRESECTABLENON-SMALLCELLLUNGCANCER:EXTENDEDFOLLOW-UPANDMOLECULARMARKERSOFRESPONSEAbstract8524纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌：扩展随访和治疗应答的分子标志物研究背景•可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)以治愈为治疗目标，但大多数患者仍会发生复发并死于该疾病•(新)辅助化疗可使患者的5年绝对生存率升高约5%，但与此同时，Ⅲ/Ⅳ级毒性事件发生率也显著升高•本研究是首个报道PD-1抑制剂新辅助治疗可切除的NSCLC的临床试验(NCT02259621)，结果证实该治疗方案安全可行•45%的可切除肿瘤中可观察到主要病理学缓解(MPR：切除的标本中肉眼可见的肿瘤细胞≤10%)，在1例达到病理学完全缓解的患者外周血中，可见突变相关的、新抗原特异性T细胞扩增•本次报告长期临床随访结果以及纵向的分子及免疫应答数据JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.研究设计单臂、多中心1b/Ⅱ期研究，设置了安全导入期(NCT02259621，n=20)开始筛选；基线PET/CT；治疗前穿刺活检术前第28天术前第14天第0天术后第21-42天随访手术术后访视纳武利尤单抗纳武利尤单抗JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.•纳入来自约翰霍普金斯医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的20例可切除的非小细胞肺癌患者•术前接受纳武利尤单抗3mg/kgIV治疗，每2周一次，治疗2个疗程•首次纳武利尤单抗开始治疗前，进行治疗前的肿瘤组织活检•每次纳武利尤单抗治疗前、术前、术后2-4周及长期随访过程中抽血进行相关性研究入排标准和研究终点关键入选标准•组织学确诊的NSCLC•Ⅰ-ⅢA期可切除疾病关键排除标准•既往发生恶性肿瘤•既往进行IO治疗•活动性自身免疫性疾病•需要类固醇治疗主要终点•可行性：与计划的手术日期相比，手术延迟37天•安全性：纳武利尤单抗治疗后90天内(或术后30天)的不良事件(AEs)JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.•该研究旨在评估部分患者的长期分子应答数据，评估指标包括外周血中的循环肿瘤DNA(ctDNA)水平及肿瘤浸润性T细胞克隆亚型的动态变化结果——临床随访•中位随访34.6个月时，中位无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)尚未达到•20例患者中，15例未发生疾病复发且仍存活，2例死亡(1例死于疾病复发)•发生1例长期免疫相关不良事件(皮肤，3级)JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.无复发生存期的KM曲线根据MPR分类总结的随访及复发模式随访时间(月)手术当天复发肿瘤相关死亡非肿瘤相关死亡MPR非MPRMPR和局部复发的患者，经治疗后无再复发；未达到MPR和多个局部复发的患者，多个复发部位经治疗后无再复发；除非有特殊说明(如死亡)，否则仍在持续随访中KM预估概率月N=20，中位=NR12个月时：80%(64-100)18个月时：80%(64-100)24个月时：70%(53-93)结果——临床随访复发特征治疗前分期组织学分型PD-L1IHC(%)#基因序列变异*驱动突变ctDNA应答(Y/N/ND)残余肿瘤(%)辅助化疗RFS持续时间(月)局部vs远处复发(L/D)其他治疗生存(Y/N)ⅢA鳞癌068TP53，R158LND80N11.4D无NⅡA腺癌075KRAS，G12CSTK11，E223Rfs*43N75Y1.8D-仅脑转移切除术&SRSYⅢA腺癌0---5N8.3L决定性放化疗YⅢA鳞癌55--Y30N20.5D未知失访ⅢA腺癌6026ROS1易位ND95N23.4D克唑替尼劳拉替尼(进行中)YⅡB鳞癌0-F11R-NRG1融合ND100N32.1L卡铂-培美曲塞Y*治疗前对肿瘤进行全外显子组测序检测；ND：基线未检测ctDNA；RFS：无复发生存期；SRS：立体定向放射治疗JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.结果——分子相关性所有患者的肿瘤负荷均降低≥30％，且治疗前可检测到ctDNA的患者术前均清除ctDNAJoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.持续无病状态(A)和复发(B)患者的典型ctDNA变化趋势A突变等位基因频率术前4周术前2周手术术后6周术后40周术后53周术后82周残留肿瘤时间(周)B突变等位基因频率术前4周术前2周手术术后26周术后36周术后50周残留肿瘤时间(周)TP53743GT切除时的肿瘤负荷%RECIST评估的肿瘤负荷%SKT11E223Rfs*43切除时的肿瘤负荷%RECIST评估的肿瘤负荷%KRASG12C结果——分子相关性每条线代表一个独特的肿瘤浸润T细胞克隆亚型JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.MPR&持续无病状态患者(A)和非MPR&复发患者(B)外周血中肿瘤特异性T细胞的分化扩增外周血中T细胞的突变频率(%)外周血中T细胞的突变频率(%)时间时间仅PBMC克隆其他肿瘤克隆前1％的肿瘤克隆结果——分子相关性纳武利尤单抗剂量#1散点图上每个点代表一个独特的T细胞克隆亚型，其大小与可切除的肿瘤床中的克隆频率成正比。在每个时间点经历扩增的克隆出现在对角线虚线上方，而收缩克隆出现在其下方JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.纳武利尤单抗剂量#2纳武利尤单抗剂量#1纳武利尤单抗剂量#2第2周读取比例(Log10)第4周读取比例(Log10)第2周读取比例(%)第4周读取比例(%)第63周读取比例(Log10)治疗前读取比例(Log10)第2周读取比例(Log10)第19周读取比例(Log10)治疗前读取比例(Log10)第2周读取比例(Log10)扩增收缩扩增收缩扩增收缩扩增收缩扩增收缩MPR&持续无病状态患者(A)和非MPR&复发患者(B)外周血中T细胞的动态重塑AB非TIL非前1％的肿瘤克隆前1％的肿瘤克隆治疗期间长期随访研究结论•长期不良事件数据进一步证实了免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除的NSCLC的安全性和可行性•成熟的RFS数据令人鼓舞，虽然MPR与RFS改善具有一定相关性，但仍需更大规模试验来评估MPR和RFS之间的相关性•ctDNA清除与病理学部分缓解(肿瘤负荷减少≥30％)之间的相关性表明，ctDNA可作为预测治疗应答的潜在生物标志物•无病状态下，外周血中的肿瘤特异性T细胞扩增并长期维持高水平表明，肿瘤特异性T细胞可作为预测治疗应答和长期监测的潜在生物标志物JoshuaE.Reuss,etal.ASCO2019Abstract8524.PHASEII,PROSPECTIVESINGLE-ARMSTUDYOFADJUVANTPEMBROLIZUMABINN2POSITIVENON-SMALLCELLLUNGCANCERTREATEDWITHNEOADJUVANTCONCURRENTCHEMORADIOTHERAPYFOLLOWEDBYCURATIVERESECTION：PRELIMINARYRESULTSAbstract8520N2阳性非小细胞肺癌患者接受新辅助同步放化疗+根治性切除术后进行帕博利珠单抗辅助治疗：II期、前瞻性、单臂研究的初步结果MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.研究背景•非小细胞肺癌(NSCLC)仍是全球范围内癌症相关死亡的最常见原因•约10%-15%新诊断的NSCLC为IIIA-N2期•近年来同步放化疗(CCRT)±手术已经成为局部晚期NSCLC的管理趋势，但不幸的是，尽管多模式治疗已用于该患者人群，但预后不佳，中位总生存期(OS)仅为25-35个月•因此，亟需一种新型治疗模式改善局部晚期NSCLC的预后不佳情况•近期一项3期研究旨在比较CCRT治疗后无疾病进展的III期NSCLC患者接受抗程序性死亡配体-1抗体Durvalumab或安慰剂巩固治疗的结果，该研究获得阳性总生存期和无进展生存期结果MyungJuAhn,etal.ASCO2019Abstract8520.研究背景•1997-2013年期间，纳入来自三星医疗中心的570例接受新辅助CCRT+手术治疗的IIIA(N2)期NSCLC患者•5年总生存率和无复发生存率分别为47.1%和29.2%•在290例复发的患者中，其中25例(8.4%)为局部复发，238例(80.4%)为远处转移，33例同时发生局部复发和远处转移(11.1%)；最常见的远处转移部位：肺(