中国单克隆抗体药物市场分析

中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析第一节中国单克隆抗体在治疗癌症、肿瘤上的研究和发展一、中国癌症、肿瘤发病及死亡率概况分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位死因合计占死亡总数的91.3％。与上年相比，城市居民恶性肿瘤、脑血管病死亡比例略有上升。目前中国每年新发病例为220万，因癌症死亡人数为160万，现有病例310万。近20年来，中国癌症死亡率上升了29.42%，癌症死亡占城乡居民总死亡构成的24%。中国每4~5个死亡者就有1个死于癌症。癌症每年给中国造成的经济损失逾千亿元。但是，在癌症患者逐年上升的情况下，却有一半患者得不到规范治疗。二、抗肿瘤药物市场以医院购药金额计算，植物来源性抗肿瘤药（包括紫杉醇类、替康类、泊甙类、长春碱类）仍然是份额最大的一类抗肿瘤药，其次是抗代谢类（包括他滨类及其他核甘酸类似物类抗肿瘤药）位居第二。份额增长较快的类别有小分子激酶抑制剂（特别是2006年，份额扩大了2.5倍；单抗类也有将近100%的增长；虽然这两类绝对份额还不高，但发展迅速；铂类抗癌药由于有奥沙利铂的加入，5年来的份额也是逐渐扩大；而抗代谢类抗癌药近两年由于他滨类药物的上市和普及，市场份额也有提高；抗生素类抗癌药和细胞毒类药物由于无新产品上市，份额逐渐被其他新药所抢占。总得来看，国内抗肿瘤药医院用药格局有向国外看齐的趋势，突出表现在小分子激酶抑制剂、单抗和内分泌类抗癌药的份额稳步扩大。国外制药巨头也看好国内抗肿瘤药市场潜力，引入新产品的速度明显加快，一些产品在国外刚上市一年，在国内已有进口产品。但短期来看对目前的主流品种不会造成太大冲击，因为如前所述，这些产品主要作为二线治疗药物使用，或和其他主流品种组成联合用药方案，并不是替代现有主流品种。而且这些药物价格昂贵，目前国内的消费水平还不足以使这些药物大面积铺开。但正因为价格高，所以可在短时间内使用药额大幅提高。图表1国内抗肿瘤药亚类份额变化0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%中药类抗癌药植物类抗肿瘤药小分子激酶抑制剂细胞毒类抗肿瘤药其他内分泌类抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药抗代谢类抗肿瘤药基因工程药物单抗铂类抗肿瘤药中药类抗癌药12.89%10.65%11.26%12.05%9.09%植物类抗肿瘤药33.53%34.74%34.59%29.93%29.12%小分子激酶抑制剂0.02%0.95%1.69%1.81%4.50%细胞毒类抗肿瘤药4.65%4.40%4.09%3.47%2.55%其他1.15%1.45%1.30%1.77%1.87%内分泌类抗肿瘤药6.26%5.12%5.67%6.72%7.99%抗生素类抗肿瘤药16.60%16.96%12.97%13.66%10.43%抗代谢类抗肿瘤药14.54%13.28%13.78%14.66%16.09%基因工程药物0.00%0.00%0.00%0.11%0.46%单抗1.42%1.87%2.69%2.90%4.76%铂类抗肿瘤药8.93%10.58%11.96%12.91%13.14%2002年2003年2004年2005年2006年数据来源：凯博信数据库图表2国内抗肿瘤亚类增长情况0100000000200000000300000000400000000500000000600000000700000000800000000铂类抗肿瘤药单抗基因工程药物抗代谢类抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药内分泌类抗肿瘤药其他细胞毒类抗肿瘤药小分子激酶抑制剂植物类抗肿瘤药中药类抗癌药2002年2003年2004年2005年2006年数据来源：凯博信数据库图表32006年国内抗肿瘤产品贡献率和增长率药品名称2006年贡献率％2006年增长率药品名称2006年贡献率％2006年增长率多西他赛17.6364.19%喜树碱0.0289.92%卡培他滨12.65131.60%长春碱0.01271.55%奥沙利铂12.5039.08%雌莫司汀0.018.58%吉非替尼10.87425.17%甲氨喋呤0.010.80%紫杉醇7.6618.26%葫芦素0.0162.34%利妥昔单抗5.6576.53%血卟啉0.0159.38%多柔比星4.68696.31%高三尖杉酯碱0.018.14%伊立替康4.53115.56%三尖杉酯碱0.0013.50%吉西他滨4.0319.14%复方替加氟0.00NA来曲唑3.34150.02%安西他滨0.00NA复方斑蝥制剂3.1226.27%比卡鲁胺0.00NA达利珠单抗2.85NA甲异靛0.00NA培美曲塞2.78NA洛莫司汀0.00-6.27%阿那曲唑2.29209.64%羟基脲0.00-0.70%奈达铂2.27154.06%卡莫司汀-0.01-6.00%曲普瑞林2.0030.23%氮芥-0.01-17.67%戈舍瑞林1.9560.98%司莫司汀-0.01-19.44%伊马替尼1.8054.13%门冬酰胺酶-0.02-3.06%群司珠单抗1.7887.68%阿柔比星-0.02-9.45%榄香烯1.7580.83%长春新碱-0.03-11.67%表柔比星1.728.25%去甲斑蟊素-0.03-5.84%依西美坦1.55372.84%靛玉红-0.04-100.88%氟尿苷1.45NA优福定-0.04-53.18%氟尿嘧啶1.07125.79%复方五氟尿嘧啶多相脂质体-0.06-55.70%氟达拉滨0.9554.01%美法仑-0.07-93.78%重组人血管内皮抑制素0.93NA甘氨双唑钠-0.11-6.00%替莫唑胺0.80NA替尼泊甙-0.12-11.74%硝卡芥0.7682.60%亚砷酸-0.13-10.21%乌苯美司0.7220.14%他莫昔芬-0.15-12.49%白消安0.59516.10%托泊替康-0.16-37.56%重组改构人肿瘤坏死因子0.57155.81%苯丁酸氮芥-0.16-34.31%硼替佐米0.57NA六甲密胺-0.19-63.39%伊达比星0.5223.72%甲基斑蝥胺-0.19-100.00%西妥昔单抗0.51NA平阳霉素-0.24-29.30%肿节风0.4832.16%华蟾素-0.25-4.75%托瑞米芬0.4730.00%卡莫氟-0.27-24.38%阿糖胞苷0.4214.06%丝裂霉素-0.33-30.52%氟他胺0.3611.07%依托泊甙-0.36-32.82%替加氟0.3610.63%达卡巴嗪-0.42-21.91%亮丙瑞林0.2912.90%博来霉素-0.43-38.13%鸦胆子油0.256.58%异环磷酰胺-0.45-9.81%长春地辛0.2225.84%卡铂-0.46-10.26%维甲酸0.1786.01%米托蒽醌-0.47-40.01%络铂0.16-7727.24%顺铂-0.56-14.01%复方氟尿嘧啶0.15417.58%去氧氟尿苷-0.59-26.95%去基斑蝥胺0.13NA斑蝥酸钠/维生素B6-0.97-100.00%环磷酰胺0.1015.93%羟基喜树碱-1.38-26.90%重组人P53腺病毒0.10NA氟尿嘧啶脱氧核苷-2.17-100.00%尼莫司汀0.0724.87%多柔比星脂质体-2.17-100.00%柔红霉素0.0710.97%薏花仁油-3.06-20.41%福莫司汀0.05103.26%长春瑞宾-3.25-25.41%巯嘌呤0.02107.77%吡柔比星-3.41-25.45%数据来源：凯博信数据库三、单抗药物治疗肿瘤的研究进展抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。单抗药物具有更高的疗效由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素(或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗eGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗eGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见HER-2基因扩增而且相应的HER-2蛋白含量增高。抗HER-2蛋白单抗与抗EGFr单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗p-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。四、免疫球蛋白的结构和功能（一）免疫球蛋白的基本结构四肽链结构所有Ig的基本单位都是四条肽链组成的对称结构。两条重链（H）和两条轻链（L）。每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。1.人类Ig根据其重链稳定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类：类别与重链对应关系如下分类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，重链：γ、α、μ、δ、ε2.轻链可分为两型：κ、λ型根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C）。（1）可变区：重链（H）近氨基端1/4或1/5区域内的氨基酸，轻链（L）近氨基端1/2区域内的氨基酸多变称可变区。高变区：VH和VL各有3个区域的