中药欧美注册上市的证候疗效评价关键技术问题及解决方法2

中药欧美注册药物试验的证候疗效评价关键技术问题及解决方法——证候理化指标映射法ThekeytechnicalproblemsofEvaluationofSyndromeeffectforEuropeandtheUnitedStatesregistereddrugclinicaltrialsoftraditionalChineseMedicineanditssolution——SyndromePhysicochemicalindexMappingmethod赵宏杰（吉林市中医院内科吉林吉林132011）ZHAOHong-jie（TCMhospitalofJilinCityDepartmentofinternalmedicine,JilinJilin,132011）摘要：文章提出中药欧美注册药物试验的证候疗效评价关键技术问题，是如何在西医诊断疾病的基础上，应用西医的症状体征和理化指标进行证候疗效评价。问题形成的原因是中国有足够多的临床中医师队伍，欧美没有；中药在欧美新药申报临床RCT中，没有办法采集中医证候信息。作者在病证结合疗效评价模式的基础上，提出了证候理化指标映射法，把病证结合模式中证候诊断、疗效评价的症状、体征映射为理化指标；解决了这个问题。关键词：中药欧美注册；药物试验；证候疗效评价；关键技术问题；证候理化指标映射法Abstract：InthispaperProposedthekeytechnicalproblemsofEvaluationofSyndromeeffectforEuropeandtheUnitedStatesregistereddrugclinicaltrialsoftraditionalChineseMedicine，ishowtouseSymptomssignsandphysiochemicalindexesofWesternMedicinetoevaluatethetherapeuticeffectofsyndrome,afterWesternMedicinediagnosisdisease.ReasonsforthekeyproblemsisChinesehaveclinicaldoctorofChinesemedicineteamenough,EuropeandtheUnitedStateshasnot;TraditionalChinesemedicineinEuropeandtheUnitedStatesDeclarationofnewdrugsinclinicalRCT,thereisnowaytoacquisitionofTCMsyndromeinformation.Theauthorproposedsyndromephysicochemicalindexmappingmethodbasedonthecombinationofdiseaseandsyndromecurativeeffectevaluationmodel,mappingthesymptoms,signsofevaluationofcurativeeffectandsyndromediagnosisinthemodelofcombiningdiseasewithsyndromeforphysicochemicalindex;andsolvethekeytechnicalproblems.KeyWords：EuropeandtheUnitedStatesregisteredtraditionalChineseMedicine；drugclinicaltrials；Syndromeevaluationofcurativeeffect；Thekeytechnicalproblems;SyndromePhysicochemicalindexMappingmethod1.引言中药欧美注册上市是中医药国际化的重要步骤，中药欧美注册药物试验的关键是疗效评价，需要既能够符合国际通行标准又能够反映出中医药治疗特点和优势的疗效评价方法。问题困扰学术界多年，悬而未决。笔者在病证结合疗效评价模式的基础上，提出了证候理化指标映射法[1]，把病证结合模式中用于证候诊断和疗效评价的症状、体征映射为理化指标，解决了这个关键技术问题。2.研究背景：中药的证候疗效评价简况2.1证候疗效评价法的必要性证候疗效评价是中药研发和使用的前提，中药欧美注册药物试验的证候疗效评价关键技术问题，就是在西医诊断疾病的基础上，应用西医的症状体征和理化指标进行证候诊断和证候疗效评价。（理化指标本文概指解剖学、病理、生化、影像学、组学、分子生物学指标等。）1形成这个问题的原因是中国有足够多的临床中医师队伍，欧美没有；中药在欧美新药申报的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床RCT（随机对照试验）中，没有办法采集中医证候信息。目前中药在美国已完成Ⅱ期临床可能上市的有3个，在欧盟可能上市的有4个，为了成功注册，这些中药都刻意回避了证候的疗效评价问题。所以即使它们成功上市，也不代表解决了相关的证候疗效评价关键技术问题。2.2病证结合疗效评价法的优越性和局限性证候疗效评价方法有若干种，病证结合是目前中医临床的主要诊疗模式，可使中西医优势互补，被视为疗效评价研究的重要途径、中医循证医学实现的基础。病证结合一般是西医辨病、中医辨证，诊断和疗效评价同时使用疾病和证候两套指标。近年来相关的研究应用综合评价量表法、模糊数学法、层次结构分析法、数据挖掘法、结构方程模型等多种综合评价方法处理疾病和证候两套指标，确定各指标的权重，体现中医治疗目标与结果的相关性，反映疾病轻重程度，可靠性高[2][3]，较应用综合评价方法处理之前显著改善。王阶、李建生、凌昌全、刘平、常春悌等有相关的工作。病证结合疗效评价模式的成果无法应用于中药欧美注册的临床试验，原因已如上述，这就需要在病证结合疗效评价模式基础上的创新评价方法——证候理化指标映射法，为更多的中药进入欧美做疗效评价技术支持。表1.病证结合指标、证候映射指标的比较表病证结合指标证候映射指标指标处理过程（疾病指标+证候指标）综合评价筛选（疾病指标+证候指标）经过映射法处理—综合评价筛选类型西医症状体征、理化指标、中医症状体征西医症状体征、理化指标应用地域只能在有足够中医师的地方如中国国内操作可以在没有中医师的地方如欧美及其他国家操作数据特征无数据多重共线性无数据多重共线性评价方法综合评价方法综合评价方法3.映射思想方法在医学中的应用3.1映射法映射是现代数学中基本的概念之一，有一一映射、一对多映射、多对一映射等方式。多元统计中映射的应用非常普遍，例如回归分析、聚类分析、因子分析、主成分分析、非线性映射分析[4]。3.2西医学映射思想方法应用医学中的映射法应用也很多，作为诊断方法，就是把症状、体征和理化指标映射到诊断结论上去。在病理生理机制不明确的情况下，生物标志物也被作为疾病的映射对象、例如近年来常用的肿瘤标志物。诊断应用中的各种指数例如心功能指数，就是用一个数值映射多个指标的方法。3.3中医学映射思想方法应用中医学的传统思想和中医学的现代研究中有着丰富的映射思想、方法和提法。张秉伦《望诊:人体脏器疾患在体表的有序映射》：“总结了中医望诊的理1收稿日期：。作者简介：赵宏杰（1971-），男，吉林，副主任医师，学士，主要研究方向：中医药疗效评价，证候研究方法学。Tel:[phone]，E-mail:[e-mail]论基础；从脏器疾患在体表有序映射角度，对五官分应五脏、局部对应各个脏腑、局部对应周身的各种望诊方法进行了总结。”《基于共轭梯度下降算法的类风湿关节炎BP神经网络证候模型研究》：“证候是一个非线性复杂系统，中医证候的诊断过程，实质上是由临床收集到的各种症状，通过分析归纳，获得证型诊断的过程，这个过程，可以看作是一个从观察指标到证型诊断的非线性映射过程，用非线性数学模型可以充分模拟。”毛慧娜《非线性映射和聚类分析在中风病证候分类中的应用》：“用非线性映射和聚类分析方法，给出了中风病的四个类型，为中风病的证候分类提供了分析方法和信息。”从多个角度展示了映射思想方法在中医望诊原理、中医诊断过程、中风证候分类中的应用。证候蛋白质组指标、证候代谢组指标就是用这些指标映射证候。4.证候理化指标映射法4.1证候理化指标映射法介绍证候理化指标映射法就是通过数学方法把病证结合疗效评价模式中症状、体征、证素、证候（及他们之间的组合）映射到理化指标（及他们之间的组合）。并且消除被映射的那些证候指标。再应用综合评价方法确定指标组合中各指标的权重，根据权重以及临床药物试验或者临床应用习惯选择最终的评价指标。证候分布、证候演化规律、证候与理化指标相关性研究，用多元统计方法建立了证候症状体征与证素、证候之间的映射，以及证素、证候与理化指标之间的映射，证明了多元统计分析方法适用于中医药证候数据的分析处理，为多元统计方法、相关性分析建立证候信息与理化指标之间映射关系，为证候理化指标映射法概念的提出，奠定了重要基础。表2.映射、被映射病证指标比较表证候分布、证候演化规律证候与理化指标相关性研究证候理化指标映射法被映射指标症状、体征证素、证候症状、体征、证素、证候映射指标证素、证候理化指标理化指标映射数学方法多元统计多元统计多元统计、相关性分析如《冠心病心绞痛介入前后证候动态演变规律的研究》“阐明了中药干预后多个时点的证候要素与微观理化指标动态的线性和非线性映射关系。”目前证候理化指标相关性研究仍然侧重于证候诊断标准化的应用，涉及理化指标应用于疗效评价时，一般是把理化指标纳入整个疗效评价体系，由于评价指标中仍然有证候指标，无法实现西医人员采集证候信息。证候的组学指标是另外一个有价值的方向，多组分、多靶点、多环节是中药作用的特点，需要通过临床药物试验全面展示，证候组学指标在证候判别方面有价值，在中药试验成功上市以后有更多的价值，在临床药物试验和预研阶段可以帮助纠正偏差，不适合作为理化指标单独使用在药物临床试验中。与之相比，证候理化指标映射法在适用性方面有优势，中药欧美注册上市的大规模、多中心RCT临床试验上，尤其明显。4.2证候理化指标映射法步骤具体方法，应用病证结合进行综合评价的时候，对症状、体征、证素、证候（及他们之间的组合）与理化指标（及他们之间的组合），进行相关性分析，选择显著相关的各组，把症状、体征、证素、证候（及他们之间的组合）映射为理化指标（及他们之间的组合）。并且消除被映射的那些证候指标。再用综合评价方法确定各指标的权重，根据权重以及临床药物试验或者临床应用习惯选择最终的评价指标。吕爱平提出病证结合可以看做是对西医疾病的中医证候亚型分类[5]，证候理化指标映射法形成的指标组合，可以区别这样的疾病亚型，在临床药物试验中就能够看到根据分型选择药物进行治疗的疗效与未分型的比较，差异显著。5.结语中医药国际化是中医药发展、服务全世界的途径，中药欧美注册上市是中医药在主流医学领域应用的重要方式，需要解决其证候疗效评价的关键技术问题。近年来的中医药疗效评价研究从多个角度展示了中医药诊疗的特点，比如针对中医个体化特点的，针对中医复杂干预特点的，针对病证结合特点的，这些评价方法的适用对象、操作难易程度不同；针对病证结合特点的评价方法体现了中医的多组分、多靶点、多环节优势，而且更接近于新药临床试验的评价，因为病证结合包括了西医的内容，新药临床试验也是从西药发展起来的，他们的共性更多，是方法创新的基础。在病证结合疗效评价方法基础上应用证候理化指标映射法，使用指标映射，再以综合评价方法确定各指标的权重，根据权重以及临床药物试验或者临床应用习惯选择最终的评价指标。这样与西医临床常用的疾病诊断、疗效评价的指标类型、指标个数接近，能够被欧美国家的药物临床试验应用；将支持更多的中药通过欧美临床药物试验。证候理化指标映射法是个基础的方法，具体应用需要结合具体的疾病、证候及药物来选择映射和被映射的指标，这也是未来研究的主要内容。参考文献：[1]张笑波，赵宏杰.疗效评价之创建指标与证候理化指标映射