临床药理学--第11章遗传药理学与临床合理用药

教案首页第5次课授课时间：2007.4.2教案完成时间：2007.3.19课程名称临床药理学年级2004专业、层次本科授课教师葛金芳专业技术职务讲师授课方式（大、小班）大班学时2授课题目（章，节）第11章遗传药理学与临床合理用药基本教材或主要参考书1.临床药理学（第3版）徐叔云主编2.基础与临床药理学姚明辉主编3.遗传药理学周宏璥主编教学目的与要求：1、掌握遗传药理学的研究内容2、掌握药物应用出现个体差与群体差异的原因3、药物反应和代谢的种族差异大体内容与时间安排，教学方法：1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响5分钟2、药物代谢酶多态性15分钟3、药物转运体基因多态及对药物转运的影响10分钟4、药物受体基因多态及对药物效应的影响10分钟5、特殊遗传药理学性疾病与异常15分钟6、药物反应和代谢的种族差异15分钟7、总结10分钟教研室审阅意见：（教研室主任签名）年月日（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第一节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响遗传是药物在人体内的处置(disposition)过程和产生效应的决定因素，是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常可由单基因变异和多基因变异引起。一、单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异(monogenicvariance)。遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损，使药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化所致，即由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因产物酶的缺失或变异。(二)单基因性状遗传的基本类型1.常染色体显性性状醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等2.常染色体隐性性状乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等3．X性联隐性性状G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症。4．线粒体性状氨基糖苷类诱发性耳聋。二、多基因变异多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或互补的累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生影响。因此只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。在这种情况下，遗传因素易于测定，并被称为遗传率。遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出的。5分钟讲解单基因变异的定义及类型（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配三、产生药物代谢酶变异的原因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异，从而导致代谢功能改变。而环境因素不改变酶的结构，只是调节代谢酶的活性。遗传因素和环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传药理学多态性。遗传多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因座上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1％以上。如果发生率低于1％，则称为罕见性状，由自发性突变引起。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第二节药物代谢酶多态性一、药物氧化代谢酶基因多态性药物代谢酶-细胞色素P450酶系细胞色素P450酶系（CYP）是一组含亚铁血红素的酶，存在于细胞内质网膜上，因它于一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代谢外来物（药物，环境致癌物，化学毒物）的主要酶系。在人体中已鉴别出至少12种CYP酶系亚型，其中有三种酶系作用最强：P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。P450酶系由3部分组成：血红素蛋白（P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）和磷脂（磷脂酰胆碱）。P450系统组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2；氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。在此基础上，Daly等[2]提议将编码CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如CYP2D6*6A。药物代谢酶在人群中广泛存在着遗传多态性现象，遗传多态性（Geneticpolymorphism）是指一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同，可分为快代谢型（extensivemetabolizer，EM）和慢代谢型（poormetabolizer，PM），后者不良反应通常较高。遗传多态性是人类长期进化过程中为适应环境，通过突变改造药物代谢酶类基因，以产15分钟讲解药物代谢酶的种类及其对药物代谢的影响（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配生相应的酶蛋白来对付环境中外来化合物。基因可通过遗传保留给后代，渐渐地形成了人类药物代谢酶类的多态性。1．CYPlA2CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔、美西律、维拉帕米、硝苯地乎、他克林、氯氮乎、丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、氟伏沙明、氯氮平等的代谢。此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYPlA2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其他均导致CYPlA2活性降低。CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍(tardivedyskinesia，TD)有关。2.CYP2C9经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％~4.5％。CYP2C9底物的体内代谢与其基因型相关。CYP2C93的杂合子病人所需华法林的平均剂量为野生型CYP2C9*1纯合子的60％，而CYP2C9*3的纯合子病人的剂量仅为野生型CYP2C9*1纯合子的10％，分别为0.4mg／d和4~8mg／d。CYP2C9*1同样存在类似现象，（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配所用剂量在杂合子和突变纯合子中分别较野生型纯合子降低15-20％和40%。而且，携带CYP2C9*2和*3的病人应用华法林时发生出血并发症等不良反应的概率显著高于野生性纯合子。CYP2C9*2和*3杂合子个体服用苯妥因后12h血药浓度比野生型纯合子高30%,而有*3纯合子个体的苯妥因体内口服清除率降低79%。CYP2C9*3纯合子个体对甲苯磺丁脲和格列吡嗪的体内口服清除率较野生型纯合子低80％，或者其半衰期延长3~4倍。3．CYP2C19CYP2C19为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’-羟化酶。CYP2C19的底物还有奥美拉唑，普萘洛尔，地西泮，氯胍，丙米嗪，黄体酮，巴比妥类等。另外，去甲西泮、阿米替林、氯米帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化代谢也经由CYP2C19介导。根据CYP2C19酶活性大小，人群有强代谢者(EMs)和弱代谢者(PMs)之分，PMs的CYP2C19缺损。CYP2C19多态性直接影响这些药物在体内的代谢，从而导致药效及毒副作用的个体及种族差异。PM发生率在东方人中PM的发生率高达13％~23％。中国有56个民族，所具有的不同遗传背景、饮食、环境因素等均可能影响药物代谢酶蛋白的含量和活性。CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24．1—10q24.3)，至少存在14种突变基因。CYP2C19基因多态性对酶活性的影响显示基因剂量效应，表现为野生型纯合子高于野生型杂合子，更高于突变等位基因纯合子，美拉唑合用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与CYP2C19遗传多态性有关，PM和EM杂合子愈合率明显高于EM纯合子。CYP2C19酶缺陷会加重药物的毒副反应，如突变等位基因CYP2C19*2可导致特罗地林严重心脏副反应。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配4．CYP2D6CYP2D6仅占肝脏中CYP总量的1%~2％，但经其催化代谢的药物却多达80余种，如阿普洛尔、普萘洛尔等；抗心率失常药奎尼丁、司巴丁、普罗帕酮；降压药异喹胍、吲哚拉明；抗心绞痛药哌克昔林、特罗地林；镇痛药曲马多；抗精神病药奋乃静、氟哌利多、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇；止咳平喘药可待因、右美沙芬、甲氧苯丙胺；降血糖药苯乙双胍；三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、去甲丙米嗪、去甲替林；其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀；5—HT拮抗药托比色创等。人群中可区分为超快代谢者(ultra-rapidmetabolizer，UM)、强代谢者(EM)、中代谢者(1M)和弱代谢者(PM)。比较汉、白、侗、傣及苗等不同民族EM中CYP2D6活性，有显著差异。编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。5．CYP3ACYP3A主要存在于肝脏和小肠，约占肝脏CYP总量的30％，为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶，在已知CYP450参与代谢的药物中有50％是CYP3A介导的，包括阿普唑伦，芬太尼，洛伐他汀，阿司咪唑，卡马西平，克拉红霉素，环孢素，地西泮，环磷酰胺，雌二醇，奎尼丁，尼莫地平，利托那韦酮康唑，依曲康唑，维拉帕米，他克莫司，他莫昔芬，曲格列酮，长春新碱，奥美拉唑，对乙酰氨基酚，胺碘酮，氢化可的松，醋竹桃霉素，黄体酮，睾酮等，此外它还参与一些内源性物质的代谢和前致癌物质的激活。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配CYP3A的表型存在显著的个体差异，个体间肝CYP3A酶蛋白的表达量差异可达100。CYP3A基因定位于人类7号染色体，CYP3A包括4个主要成员：CYP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43，均存在多种基因多态性。已经发现CYP3A4基因有30多种多态性。CYP3A4*lB是最常见的突变，它不会导致CYP3A4底物代谢的改变，但是可能和前列腺癌、继发型白血病和青春期提前有关。有学者认为，CYP3A4*lB和CYP3A5*1之间的连锁不平衡是造成CYP3A表型多态性的主要因素。CYP3A5作为唯一表达于肝外的CYP3A，它的多态性表达可能与某些组织，如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和外源性物质在这些组织的代谢有关。CYP3A7是胚胎期肝内CYP3A的主要表现形式，出生后便显著降低。CYP3A的基因多态性影响药物的疗效，与CYP3A5*l等位基因携带者比较,CYP3A5*3／*3基因型个体须较小量的tacrolimus以产生用药前靶浓度，而和CYP3A4*5纯合子比较，CYP3A4*51B携带者需较大剂量达到靶谷浓度。二、药物代谢转移酶NAT2基因多态性药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶