临床药理学--第1章绪论

安徽医科大学药学院临床药理学教案李俊教授2007-05-20第次课授课时间教案完成时间：课程名称临床药理学年级专业、层次本科授课教师李俊专业技术职务教授授课方式（大、小班）大班学时3授课题目（章，节）第1章绪论基本教材或主要参考书1.临床药理学（第3版）2.生理学（第5版）3.生物化学（第5版）4.内科学（第5版）教学目的与要求：1、了解临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能，2、了解临床药理试验设计的主要方法及其应用3、了解新药的临床药理评价4、掌握临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容，大体内容与时间安排，教学方法：第1节临床药理学发展概况1学时讲述、板书、穿插实例第2－3节临床药理学研究的内容、职能1学时讲述、板书、穿插实例第4节新药的临床药理评0.5学时讲述、板书、穿插实例第5－6节临床试验方法学、道德要求0.5学时讲述、板书、穿插实例教研室审阅意见：（教研室主任签名）年月日基本内容辅助手段和时间分配第1章绪论引言本章介绍了临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能，围绕着新药的临床药理评价，简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容。对临床药理试验设计的主要方法及其应用作了评述。此外，对于人体试验的道德规范，人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则也作了简要阐述。临床药理学(clinicalpharmacology)是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。目标促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用药，提高治疗水平，推动医学与药理学发展主要任务①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。临床药理学是现代医学的医疗、教学与科研等不可忽视的一门学科，它的发展对我国的新药开发、药品管理、医疗质量和医药研究水平的提高也起着十分重要的作用。第1节临床药理学发展概况1.国外临床药理学的发展简介1.1.概述20世纪30年代提出临床药理学概念的，最近30多年来逐渐形成了一门独立的学科。1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士；1954年美国JohnHopkins大学建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。随后，瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。10min重点解释临床药理学的定义和任务20分钟1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修，被分别誉为“国际临床药理室”和“国际药理培训中心”。1.2.机构建设及国际会议1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会。国际药理联合会(1UPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议。以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。其内容涉及各系统疾病的药物治疗、临床药理学研究设计及合理用药、不良反应监察等十多个研究领域，说明临床药理学领域发展迅速，研究队伍不断壮大。2.我国临床药理学的发展简介1961年秋于上海举行了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科。1979年7月，在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”但由于领导重视，药理专业人员、临床工作者及相关学科专业人员的介入，我国临床药理学在很多方面发展迅速，具体表现在以下几方面：①建立了临床药理研究机构1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所，并确定湖南医学院为全国临床药理培训中心。1984年卫生部又相继在北京、上海、广州等医学院校内建立临床药理培训中心，承担临床药理医生的专业培训任务，1980年以来全国先后在北京、上海、广州、武汉、安徽、浙江、四川、天津、湖南、江苏等地的医学院校、综合医院、医药研究机构内筹建了多种类型的临床药理研究或教学组织机构，在全国或地方学术团体内起着推动与促进作用。②建立了临床药理学术机构，出版了临床药理学专著、开展临床药理介绍我校临床药理学的发展情况学术交流活动1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)卫生部高等医药院校选修教材《临床药理学》(徐叔云主编)；1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来，在临床药理学会的领导下，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。③药物临床研究基地的建立，推动了临床药理学发展卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。承担各类新药的临床药理研究任务。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。第2节临床药理学研究的内容概述：内容主要包括药理学的药效学和药动学，临床试验、临床疗效评价和不良反应监察、药物相互作用等。1.药效学（pharmacodynamics）研究定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响。通过药效学研究：①确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；②观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。15min简要讲解临床药理学的多方面内容，让学生形成整体概念2.药动学（pharmacokinetics）与生物利用度（bioavailability）研究①药动学研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。通常用房室模型进行模拟。②生物利用度用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比3.毒理学(toxicology)研究定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。4.临床试验(clinicaltrial)评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。5.药物相互作用(druginteraction)研究定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，以图表的方式，举例说明新药临床实验从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。第3节临床药理学的职能概述：新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药物不良反应监察、承担临床药理教学与培训工作、开展临床药理服务等1.新药的临床研究与评价历史发展：①20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)②1993年WHO公布药物临床试验管理规范，各国共同接受的原则，③1991年以来，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧盟和日本，就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，经4次会议，形成了一整套完整的药物开发质量管理规范，其中包括临床试验管理规范。④我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行。1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。①国家药品监督管理局颁布的《药品注册管理审评办法》，将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期；②新药的临床试验必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。③新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则，④必须符合中国GCP的要求。注意：在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。2.市场药物的再评价根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药15min举例说明举例原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。市场药物的再评价工作一般分二类：①根据上市药物已存在的问题，如疗效欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临床对比研究。②是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。通常包括前瞻性对比与回顾性对比。根据调研结果进行审评，最后对药物进行评判，继续应用或淘汰。药品再评价工作是临床药理基地的一项经常性工作。对主管部门下达的临床药理任务，基地负责组织实施，对药物品种进行安全性和有效性细致的评价性研究，最后将研究结果向药品监督部门报告，以供做出抉择。通过对市场上新、老药或同类新药物间的经常性对比研究，发现其作用上的差别和各自优缺点，指导临床合理用药。3.药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。药物不良反应监察历史发展：①20世纪60年代西方国家发生初期的沙利度胺事件②澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。③欧、美和大洋洲的10个国家商定把各自国家的ADRs监察中心收集的报告，汇总至WHO的国际药物监察合作中心，到目前已有54个正式成员国，8个副成员国，在全球形成药物不良反应监察的国际网络。该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。④我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验，并于1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。4.承担临床药理教学与培训工作由于历史的原因，我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。举例说明因此必须采取积极措施：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系，②在医学生临床教学阶段，接受