临床药理学--第9章新生儿的临床用药

教案首页第3次课授课时间2007.3.26教案完成时间：2007.3.9课程名称临床药理学年级2004专业、层次本科授课教师葛金芳专业技术职务讲师授课方式（大、小班）大班学时2授课题目（章，节）第9章新生儿的临床用药基本教材或主要参考书1.临床药理学（第3版）徐叔云主编2.儿科药物治疗学胡亚美主编3.儿科药理学与药物治疗学王丽教学目的与要求：1、掌握新生儿药代动力学的特点2、掌握新生儿药物监测的重要性及常用药3、熟悉新生儿用药的特有反应4、掌握新生儿常见疾病的合理用药大体内容与时间安排，教学方法：1、新生儿对药物的反应特点及药代动力学特点20分钟2、新生儿药物监测的重要性及常用药20分钟3、新生儿用药的特有反应10分钟4、新生儿常见病合理用药20分钟5、总结10分钟教研室审阅意见：（教研室主任签名）年月日（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第一节新生儿对药物反应的特点定义：新生儿系指胎儿从出生至生后28d的小儿。新生儿的特点1．脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢。2．随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。3．病儿之间个体差异很大。4．在病理状况下，各功能均减弱。因此，新生儿所用药物剂量及给药间隔，途径等，应随小儿成熟程度和病情不同而不同。新生儿对药物的反应特点及药代动力学特点20分钟讲解新生儿的生理特点（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第二节新生儿药代动力学的特点一、药物的吸收与给药途径(一)经胃肠道给药药物的口服吸收主要取决于胃酸度、胃排空时间和病理状态。疾病状态如腹泻可进一步减少药物的吸收。胃液pH影响药物的吸收率，而胃排空时间延长可增加药物与胃粘膜接触时间使吸收增多。能吃奶的或经鼻饲给药能耐受的新生儿，经胃肠道给药安全。(二)胃肠道外给药1．皮下或肌内注射吸收速度取决于局部血流及药物特性。如地高辛肌注吸收差，苯巴比妥口服吸收差，肌注吸收快。新生儿皮下脂肪少，皮下注射不适用。较大的新生儿，可用肌内注射。2．静脉给药药物直接人血并迅速分布到作用部位，发挥治疗作用，是危重病儿可靠给药途径，静注高渗药物可引起高渗血症的危险。许多药物具有高渗性，短期大量输入静脉可造成高渗血症，如10％葡萄糖液。为预防医源性高渗血症对新生儿的损伤，在用药时应了解所用药物的渗透压，尽量避免在短期内重复、大剂量使用多种高渗药物，必要时监测新生儿血渗量。新生儿静脉给药时应注意：①按规定速度给药；②有些药物渗出可引起组织坏死；③反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎；应变换注射部位，并避免用高浓度溶液。二、药物的分布药物吸收后经血循环迅速分布到全身。分布是与组织大小，脂肪含量，体液的pH值，药物的脂溶性和分子量，与蛋白结合的程度及生物屏障等因素有关。1.体液及细胞外液容量大初生时，总体液占体重的80％，细胞内液35％，细胞外液45％，使水溶性药物的公布容积增大。结果是降低血药峰浓度而减弱药物最大效应，又使药物代谢与排泄减慢，延长药物讲解新生儿代谢过程（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配作用的维持时间。2．脂肪含量低脂溶性药物浓度增高，脑组织富含脂质，血脑屏障发育未完善，新生儿易出现药物中毒及神经系统的反应。3．血浆蛋白结合率低新生儿对药物的蛋白结合率低的原因：①血浆蛋白浓度低；②蛋白与药物的亲和力低；③血PH较低，影响药物和白蛋白结合；④存在竞争物（如胆红素），水杨酸类、磺胺类可竞争血浆蛋白。4．血脑屏障发育不完善新生儿血脑屏障易被透过，游离药物可自由通过，有助于对细菌性脑膜炎的治疗。但有些药物如磺胺类等与胆红素争夺白蛋白，使游离胆红素增加，透过血脑屏障可引起核黄疸。药物容易穿过向脑组织转运增加的药物有：全身麻醉药，镇静催眠药，吗啡等镇痛药。新生儿最好避免使用吗啡及巴比妥类药物。三、药物的代谢药物代谢的脏器是肝，代谢速度取决于肝大小和酶系统的代谢能力。大多数脂溶性药物，需与葡萄糖醛酸，甘氨酸、乙酰基或硫酸盐等结合成为水溶性而排出。新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性低，药物代谢清除率减慢。与葡萄糖醛酸结合后排泄的药物如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素，必须减量和延长给药时间间隔。但新生儿的硫酸结合能力好，可对葡萄糖酸结合力不足起补偿作用。影响新生儿药物代谢因素多，要全面考虑，综合分析，实现用药个体化。四、药物的排泄肾是药物排泄的主要器官。新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除来得慢。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第三节新生儿药物监测的重要性及常用药物一、新生儿药物监测的重要性1．日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异，即使严格按公斤体重计算剂量投药，血浆中药物浓度可能相差很大。而新生儿时期个体差别较任何年龄组均大。2．多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药。3．药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成人高2～3倍。二、常用药物需检测血药浓度的药物庆大霉素，头孢噻肟钠，地高辛，苯巴比妥，氨茶碱，氯霉素新生儿药物监测的重要性及常用药物20分钟强调其重要性并举例（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第四节母乳哺养的新生儿用药药物可通过乳汁进入新生儿体内，但量很少超过摄人量的1％～2％。但不同的药物在乳汁中的含量可以有较大的差别，服用乙醇、异烟肼及甲硝唑等药物后，则乳汁含量高。母亲必须注意服用药物对婴儿的危害性，避免滥用。1．哺乳期应禁用的药物激素类、避孕药、抗代谢药、甲状腺功能抑制剂、溴化物、麦角碱类、锂制剂、胺氧化酶抑制剂、氯霉素、克拉霉素、利福喷丁、甲硝唑、阿苯达唑、噻苯唑、舒林酸、曲酮唑、酮康唑、伊曲康唑、抗焦虑药、苯茚二酮以及有放射性的同位素制剂等药物。如必须进行同位素检查时，应待同位素排清后再哺乳。2．哺乳期应慎用的药物如镇静剂、抗惊厥药、抗心律失常药或抗精神失常药、阿司匹林、青霉素、磺胺药、广谱抗生素及可吸收的导泻剂等。3．暂停授乳的药物喹诺酮类、头孢克肟、头孢泊肟酯、磺马曲坦、甲吲洛尔等。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第五节新生儿用药的特有反应一、对药物有超敏反应新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸盐可致酸中毒，氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。二、药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸生理性黄疽是出生后2—3d出现，大约2周自然消退。新生儿应用某些药物可使血中游离胆红素升高，加重黄疸，甚或诱发胆红素脑病或核黄疸。（一）易引起新生儿溶血或黄疸的药物药物引起黄疸或溶血的途径：1．溶血红细胞6—磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿发生溶血的机率高。水溶性维生素K、磺胺类、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿药，致红细胞还原型谷胱甘肽水平低，易导致溶血性贫血，而加重黄疸。2．影响肝细胞处理胆红素的能力3．增加胆红素自肠道再吸收应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，使胆红素在肠内吸收量增多，又使胆红素不能正常地被正常菌群还原为尿胆原，被再吸收入血。(二)胆红素脑病发病机制迄今发病机制未明，但是多数研究提示血清游离胆红素升高或血脑屏障通透性降低与发病有关。如头孢嗯唑、头孢曲松钠和头孢哌酮钠以及脂肪制剂等药物在体内竞争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红素增高；此外快速滴注高渗葡萄糖或碳酸氢钠可使患者血浆渗透压达到或超过345mmol／L，可致胆红素沉积于脑组织诱发胆红素脑病。药物孕妇用后可通过胎盘进入胎儿体内产生不同影响。孕妇分娩时用地新生儿用药的特有反应10分钟掌握新生儿特有反应种类（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配西泮，其娩出的新生儿胆红素水平增高。孕妇应用头孢噻啶、头孢噻吩钠、氨苄西林、异烟肼、利福平、苯妥英钠等具有引起免疫性溶血的药物，并产生IgG抗体，该抗体可经胎盘进入胎体内，出生后新生儿，用相同药物可发生药物免疫性溶血，使黄疸加深加重。(三)新生儿黄疸的药物治疗1．酶诱导剂因新生儿肝微粒酶仅为成人的l％～2％，酶诱导剂可诱导肝细胞微粒体合成葡萄糖醛酸转移酶。提高肝清除胆红素的能力，一般须用药2～3d才开始显效。常用药物为苯巴比妥和尼可刹米。苯巴比妥还可增加肝细胞内蛋白含量，使肝细胞膜的通透性提高，从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能力。用药剂量：苯巴比妥5mg／(kg·d)，分2~3次服用。此外还可应用10％活性炭溶液。2．抑制溶血过程常用的药物为泼尼松或氢化可的松。3．减少胆红素形成近年发现锡—原卟啉与胆红素结构相似，能抑制微粒体胆红素加氧酶，降低血清胆红素水平，用于新生儿ABO溶血也有效。为减少游离的未结合胆红素，还可输注白蛋白。三、高铁血红蛋白症新生儿对易致高铁血红蛋白症的药物极敏感，原因有：一是新生儿红细胞内的6—磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶不足；二是由于红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性低，若服用具有氧化作用的药物，不能使高铁血红蛋白还原逆转，可引起高铁血红蛋白症；长效磺胺、亚甲蓝、苯佐卡因以及与其类似的局麻药、硝酸盐、次硝酸铋和经皮吸收的含苯胺或氯苯胺化合物等具有氧化作用的药物有诱发高铁血红蛋白症的可能，应慎用。四、出血（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配新生儿肝功能及凝血功能未完善，用药稍不当即可引起出血，如服用阿司匹林等非甾体抗炎药、抗凝血药等可引起消化道出血，应用保泰松、皮质激素类，三氟拉嗪、氯丙嗪、庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素、青霉素、磺胺类药、环磷酰胺、秋水仙碱、肝素等，甚至静脉输注高渗溶均有可能导致颅内出血、出血性坏死性肠炎。五、神经系统毒性反应新生儿的神经系统仍在发育阶段，血脑屏障发育未成熟，药物易透过血脑屏障，直接作用于较脆弱的中枢神经系统，产生不良反应，如吗啡类药物易引起呼吸抑制；抗组胺药、苯丙胺、氨茶碱、阿托品可致昏迷或惊厥；皮质激素易引起手足搐搦；卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物易致听神经损害；呋喃妥因不但引起前额疼痛且可能引起多发性神经根炎。六、灰婴综合征氯霉素应用于新生儿，可能出现厌食、呕吐、腹胀、进而发展为循环衰竭，全身呈灰色称为“灰婴综合征”，其死亡率很高，尤其剂量超过100mg／(kg·d)时发生此症机会更高；近年来由于耐氨苄西林的流感嗜血杆菌出现，氯霉素在新生儿中再度被启用，但必须进行血药浓度监测，其治疗药物范围为10～25mg／L，如无血药浓度监测条件，则尽量不应。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第六节新生儿常见疾病的合理用药一、新生儿窒息新生儿窒息是新生儿死亡及伤残的主要原因之一，也是出生后常见的紧急情况，必须积极抢救和正确处理，以降低死亡率及预防远期后遗症。发病的常见原因有：胎儿窘迫、呼吸中枢受抑制或损害（胎儿颅内出血及脑组织缺氧时间长）。新生儿窒息的药物治疗1．纠正酸中毒这是抢救中的一主要环节。5％碳酸氢钠3～5ml／kg加25％葡萄糖10ml，5min内自脐静脉缓慢注入，注意注射速度过快可引起脑脊液pH改变过速产生呼吸抑制。2．心内注射强心剂无心跳(出生时无心跳、或抢救过程中心跳暂停)可心内注射尼可刹米或1％。肾上腺素0.2～0.5ml。3.给氧一般吸氧至青紫消失，呼吸平稳为止。必要时停止吸氧参考血气分析。4．预防感染需要时应用抗生素预防感染。二、新生儿惊厥惊厥也是新生儿常见危重症状，其常见原因为常见为缺氧缺血性脑病，颅内出血及低血钙新生儿惊厥的治疗主要是积极治疗原发病，纠正生化代谢失调和抗惊厥药物的应用。(一)纠正生化代谢失调1．纠正低血糖先以25％葡萄糖2～4mi／kg于3~5min内静脉推注，继而用10％葡萄糖5～6ml／(kg·h)静脉滴注，维持血糖在正常稍高水平。2．纠正低血钙L静脉滴注10％葡萄糖酸钙l～2ml／kg，同时应监测心率，如因低血钙引起的惊厥，在血钙浓度恢复正常后抽搐可停止。3．低血镁血镁浓度低于0.65mmol／L，可确诊为低镁，可用50％新生儿用药的特有反应20分钟举例说明（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配硫酸镁0.2ml／kg肌注。4纠正维生素B6缺乏或依