临床药理学--第10章老年人的用药问题

教案首页第3次课授课时间2007教案完成时间：2007课程名称临床药理学年级2001专业、层次本科授课教师葛金芳专业技术职务讲师授课方式（大、小班）大班学时2授课题目（章，节）第10章老年人的用药问题基本教材或主要参考书1.临床药理学（第3版）徐叔云主编2.基础与临床药理学姚明辉主编3.现代老年药学吴春福主编教学目的与要求：1、掌握老年人的生理特点；2、掌握药代动力学；3、掌握用药的基本原则大体内容与时间安排，教学方法：1、概述10分钟2、衰老的特征与学说5分钟3、老年人机体各系统组织结构与生理、生化功能的变化20分钟4、老年人药动学与药效学的特点25分钟5、老年患者用药的基本原则15分钟6、总结5分钟教研室审阅意见：（教研室主任签名）年月日（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第一节概述随着科学的进步，生产力的发展，人民生活水平的不断提高及卫生保健事业的改善，人类的出生率与死亡率下降，其结果是人口平均寿命显著延长，在世界范围内出现人口老龄化(populatingaging)，按世界卫生组织的标准，60岁以上老年人口占人口总数的10％以上，称人口老化，该国家或地区亦称为老龄化社会。由于老年人口的迅速增长，老年人的医疗保健成为极为重要的问题之一，随着老年医学的发展，老年人疾病的药物治疗学的研究已成为关注的课题。因为药物的药理效应是药物造成机体的客观反应，药物的因素是相对固定的。可是，老年人机体本身已发生许多的生理、生化功能的变化，甚至存在某些病理状态，从而影响着药物对老年人的药理效应，甚至药物作用性质的改变。临床实践表明，药物的不良反应在老年人中的发生率远较其他年龄组的病人为高，老年人一般患有多种疾病需要治疗，属慢性病需长期或终身进行药物治疗。老年药理学就是针对老年人机体的特点，研究药物的药效学、药动学和不良反应的一门新兴的药理学分支学科。其研究目的就是为了提高药物对老年患者的治疗效果，减少或避免药物的毒副作用，解除老年人疾病的痛苦，提高老年机体和生命的素质、改善生活质量而提供老年患者合理用药的科学依据。10分钟强调研究老年人合理用药的必要性（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第二节衰老的特征与学说一、衰老的特征衰老(senescence，senility，aging)是指人整个生命过程中成熟后的一个时期，此时期随时间、年龄的增长而机体的细胞、组织、器官乃至整个机体的功能、感受性和活动能力同步地、进行性地和普遍地下降的一种不可逆的表现，可说是一种不可抗拒的和不以人们意志为转移的自然发展规律。人的衰老呈现全身逐渐的衰颓和萎缩现象，机体的储备力量减少，免疫功能下降而防御机制易受破坏，受外来有害因素侵袭时易引起疾病，并容易连锁地引起其他疾病的状态，这种现象对于老年人来说是普遍存在的。表老年人形态和功能表现形态表现功能表现1.皮肤松弛、发皱视力、听力降低2.毛发变白、脱离、稀少记忆力、思维力逐渐减退3.老年斑出现反应迟钝、行为缓慢、适应力下降4.牙齿脱落、齿骨萎缩心肺功能减退5.性腺和肌肉萎缩代谢失调、酶、激素活力下降6.血管硬化免疫功能下降7.肺和支气管的弹力组织萎缩易罹患多种老年病：心血管病、慢性支气管炎、糖尿病、癌症及老年精神病等。8.细胞结构改变二、衰老的学说关于衰老的基本过程的学说，基本上可以归纳为遗传性和非遗传性两类理论：前者认为衰老是主动的，遗传程序化了的过程；后者则认为衰老是机体成分如DNA、RNA、蛋白质、脂类等因各种内外环境因素引起的损伤5分钟讲解衰老的各种学说（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配与修复缺陷导致组织细胞损伤累积的结果。现择主要的简介如下。(一)遗传程序学说(geneticprogramtheory)(二)自由基学说(Freeradicaltheory)英国学者哈门(Harman，1956)提出，衰老就是由于细胞代谢过程中自由基产物损害作用的结果，故自由基反应是细胞损害的重要因素，从而导致生物体的衰老甚至死亡。(三)免疫学说(immunologicaltheory)沃尔伏德(Walford，1962)提出，认为衰老是自身免疫现象对机体自身组织破坏的结果。(四)交联学说(crosslinkagetheory)布约克斯坦(Bjorksten，1942)提出，认为体内的核酸、蛋白质等大分子可通过共价键交叉联结成难以分解的聚合物，使它们在体内不能发挥正常的功能，使酶活性降低、DNA复制及蛋白质合成障碍，细胞营养受限和细胞内废物累积的严重细胞损害，而导致细胞衰老。(五)端粒缩短学说(short-telomeretheory)Olovnikov(1973)认为，细胞衰老是由端粒的长度随增龄逐渐缩短所致，染色体端粒(telomere)，又称端区，端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，对染色体具有保护作用，端粒不断缩短，缩短至临危点(crisis)细胞失去活力，濒临死亡。来得慢。新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第三节老年人机体各系统组织结构与生理、生化功能的变化一、心血管系统的变化随着增龄，心脏重量增加，左心室壁增厚，心包膜下脂肪增多。70岁以上多有心脏淀粉样变性，褐色心，主动脉和二尖瓣膜因纤维化和钙化而增厚变硬，导致心功能下降，心输出量降低。左室充盈度降低，心搏出量减少，心肌收缩期延长，收缩力与顺应性减退，致各器官血流分布减少。随着增龄，主动脉及其他大动脉的弹力组织减少，胶原增多，钙沉积，导致动脉弹性变小、僵硬，内腔狭窄，造成血流速度减慢，使冠脉及脑、肝、肾等主要脏器的血流减少。主动脉和大动脉弹性的减弱，外周血管阻力增加，收缩期血压升高，舒张压略有降低，易发生体位性低血压。二、呼吸系统的变化呼吸系统随增龄出现退行性改变，功能减退，60岁肺功能为20岁的75％，老年人肺组织萎缩，肺泡数目减少，肺泡壁变薄，肺泡壁毛细血管显著减少，肺组织弹性下，肺活量随增龄减少约25％，残气量约增加50％。老年患者易胸闷，疲劳思睡，痰液不易咳出。三、消化系统的变化老年人牙釉质磨损、变薄、牙齿部分或全部消失，牙龈萎缩，味蕾减少，使味觉减退。唾液分泌减少，唾液中淀粉酶含量明显减少、活性降低，使食物咀嚼消化功能下降。随增龄食管黏膜上皮逐渐萎缩，平滑肌蠕动输送功能减弱，排空延迟，食管扩张，吞咽困难，出现老年性食管”(preshyesophagus)。胃变化表现在运动和分泌功能的减退，胃黏膜变薄萎缩，血流量减少，腺体萎缩，多种细胞分泌功能减弱，胃酸、胃蛋白酶分泌减少，排空时间延长。小肠黏膜因增龄而萎缩，腺体萎缩分泌减少，血流量20分钟讲解老年人生理结构和功能的变化（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配减少,有效吸收面积减少，吸收能力下降，易致便秘。随年龄增长，肝脏血流量减少，影响肝脏的摄取、转运、代谢和排泄功能，肝脏的解毒能力和蛋白质合成能力降低。四、泌尿系统的变化老年人肾脏重量减轻，因肾皮质萎缩所致，肾小球萎缩、肾血流减少。肾单位减少，肾小球的滤过率下降，肾小管排泌功能下降，尿浓缩能力每10年约下降5％，导致肌酐清除率和尿比重下降。老年人膀胱肌肉萎缩，肌层变薄，纤维组织增生，容量变小，膀胱括约肌功能减弱，易出现尿频、尿急、尿外溢，甚至尿失禁。五、神经系统的变化脑重量增龄而下降，脑萎缩多发生于大脑，皮质的额叶和颞叶，引起蛛网膜下腔增大、脑室扩大、脑沟变宽与脑回变窄，脑萎缩主要是神经元丧失所致，神经细胞浆内脂褐质沉积，胆碱能纤维和多巴胺能纤维退化，乙酰胆碱酯酶活性下降，胆碱能受体数目减少，乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5—羟色胺及广氨基丁酸水平降低，从而减少了突触与突触间的信息传递。有动脉粥样硬化与血脑屏障退化，导致脑供血不足、脑血管破裂或梗死及易发生神经系统感染性疾病。随增龄脊髓重量逐年减轻，细胞脂褐质沉积，深部腱反射减弱，甚至消失。触觉、温觉及震动觉的阈值的升高更为明显。六、内分泌系统的变化随着增龄，内分泌细胞、器官、内分泌轴、激素受体会发生结构、功能的改变，内分泌器官和轴的病理性减退或生理性的下调(down—regulation)，激素合成、转运、代谢、活性以及组织对激素敏感性等方面的变化，胰岛素抵抗出现胰岛素升高，每个细胞内的糖皮质激素受体的绝对数和浓度减少，对糖皮质激素反应性降低。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配七、免疫功能的变化随着增龄，机体免疫功能降低，主要表现为参与细胞和体液免疫的T、B细胞的减少，NK细胞活性下降，淋巴细胞转化率降低，血清免疫球蛋白IgA、IgG水平升高，IgM无明显改变，但血清中天然抗体减少而自身抗体水平明显升高，外周血液中免疫复合物亦不同程度升高，故老年人易罹严重感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤等。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第四节老年人药动学与药效学的特点一、老年人药动学特点(一)药物的吸收1．胃pH的影响老年人胃黏膜萎缩，胃黏膜主、壁细胞等的减少，故胃酸分泌减少。胃液pH值升高，使巴比妥类、水杨酸类、保泰松、磺胺异嗯唑等弱酸性药物在胃中脂溶性降低，解离增多，但吸收几乎与青年人无差异，需经主动吸收的药物如铁、钙、半乳糖、维生素Bl、B6、B12和C、木糖等，由于吸收所需的酶、糖蛋白等载体分泌减少而吸收降低。2．胃肠活动度的影响胃肠道的肌张力和括约肌的功能随着年龄的增长而降低，老年患者易便秘，增加了小肠对药物的转运时间而吸收增加；但若伴有腹泻则可缩短药物在胃肠的滞留时间而减少吸收。3．胃肠与肝血流的影响胃肠道和肝血流量可减少，则对地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪的吸收显著减少；肠道外肌肉、皮下注射的药物吸收，因局部循环差及肌肉萎缩而血流减少，故其吸收速率下降。(二)药物的分布1．机体组成成分的影响老年人细胞内水分减少，骨骼肌、肝、肾、脑重量减少，脂肪组织增加，水溶性药物如安替匹林、乙醇、吗啡、地高辛、哌替啶、西咪替丁等其表观分布容积变小，而有较高的血药峰浓度与较明显的药理效应；脂溶性药物如地西泮、硝西泮、利多卡因、氯丙嗪、苯巴比妥等的表观分布容积变大，药物在体内形成贮存蓄积，消除半衰期延长，药理效应持久，因有效血药浓度维持时间延长而可能增加不良反应。2．血浆蛋白结合率改变的影响老年人肝合成白蛋白的功能下降，当营养不良或有慢性病(如肝、肾疾病)时，血浆白蛋白含量的下降更为25分钟讲解老年人药动学特点（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配显著，药物游离型增加，表观分布容积增加，药物作用增强；老年人使用华法林时，剂量应酌减。(三)药物的代谢药物代谢器官是肝，肝对药物的代谢率受很多因素的影响，肝重量的降低及肝细胞数的减少，说明肝代谢能力的下降。老年人的肝血流量比年轻人减少，肝提取率(hepaticextractionratio)高，且首关效应显著的药物(硝酸甘油，吗啡、水杨酰胺等)生物利用度增加。老年人肝微粒体药酶活性降低，使药物代谢能力下降，代谢减慢，消除半衰期延长，老年人对巴比妥类、利福平、苯妥英钠或吸烟、饮酒引致的肝药酶诱导反应减弱，由于肝药酶诱导是产生药物耐受性的原因之一，故老年人对许多药物较少发生耐受性。(四)药物的排泄肾脏是大多数药物排泄的重要器官，老年人肾重量降低，肾小球数目减少，肾小管排泌与再吸收功能下降，在使用主要通过肾排泄的药物时仍应注意减量，如氨基苷类抗生素、地高辛、苯巴比妥、磺酰脲类降血糖药、别嘌醇、四环素类、普鲁卡因胺、乙胺丁醇等，否则易因排泄缓慢，半衰期延长而导致药物不良反应。二、老年人药效学特点(一)心血管系统变化对药效学的影响老年人每搏心输出量、心脏指数及动脉顺应性下降，总外周阻力上升，压力感受器的敏感性降低，对缺氧、儿茶酚胺等刺激的反应明显下降，对β受体激动药和阻断药反应性均降低，应用降压药、利尿药易引起直立性低血压。老年人肝合成凝血因子的能力衰退，血管发生退行性病变，止血反应减弱，故对肝素和口服抗凝血药物非常敏感、一般治疗剂量可引起持久血凝障碍，并有自发性内出血的危险。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配(二)神经系统变化对药效学的影响老年人脑萎缩，脑神经细胞数