中国急性心肌梗死救治30年

中国急性心肌梗死救治30年沈阳总医院全军心血管内科研究所韩雅玲20世纪80年代以来，冠状动脉造影技术以及血管镜技术的应用和广泛开展，使人们逐步发现了冠状动脉内血栓形成的证据，并且明确冠状动脉内血栓形成是导致急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的原因。进而形成了尽早开通梗死相关动脉、恢复有效的心肌血流再灌注的治疗原则。由此，STEMI的治疗进入了以再灌注为主要治疗目标的时期，本文简介近30年来国内外STEMI治疗领域的重要进展。一、急诊心梗治疗的发展历程1.初识心梗，明确血运重建的主要手段。自从1912年JamesHerrick首次描述了突发冠状动脉阻塞(血凝块)和最终导致心肌梗死的临床特征以来[1]，有关冠状动脉血栓与急性心肌梗死（AMI）的关系争论了半个多世纪。直至上世纪70年代末期到80年代初期，才明确了冠状动脉新鲜血栓是绝大多数透壁性AMI的原因。近30年来，AMI的诊断和治疗取得了长足的进展。对于STEMI患者，其治疗的主要目的是使梗死相关冠状动脉（简称“靶血管”）实现快速、完全、持续性再通和尽快恢复心肌组织水平的再灌注。通过药物溶栓和心导管介入治疗器械都能实现冠状动脉血流的恢复，达到挽救濒死的心肌，改善左心室功能，缩小梗死范围，降低死亡率的目的。距发病时间过长往往使许多患者丧失挽救心肌的机会，当心肌细胞发生严重损伤性水肿、坏死、炎症反应和毛细血管阻塞时，目前的所有治疗手段均无法恢复组织灌流。因此，无论溶栓或冠状动脉介入治疗，实现早期快速的血运重建至关重要。2.确立尽早就医和转运的原则，实现早期血运重建。早期靶血管的有效开通、并恢复组织再灌注，是急性心肌梗死第一位重要的治疗原则[2]。2013年AHA的STEMI指南将再灌注治疗的时间窗定义为[2,3]：溶栓为发病后6小时内实施；急诊PCI为发病后12小时内实施（如12小时后仍有持续胸痛及ST段抬高，则时间窗可延长至24小时）；对于接受直接PCI的患者，首次医疗接触到介入治疗干预的目标时间≤90min，与以往的DTB时间≤90min相比，有效救治时间窗进一步缩短。若患者首次医疗接触单位无PCI能力，应预估患者2h内是否可转运至上级医院行PCI，若是，则应在30min内将患者转出（DIDO，doorindoorout30min）；否则，应在30min内就地开始溶栓治疗。目前STEMI再灌注治疗的时间窗主要延迟在以下4方面：首先是很多患者因误判病情或就医意识不强而导致延迟到医院救治；第二是院前急救系统和转运体系不够健全，很多情况下120急救车未能及时将STEMI患者转运至就近的能快速实施再灌注治疗的医疗单位，还体现在部分基层医院溶栓后未能将患者及时转运到可完成急诊PCI的大医院；第三是医院内部STEMI治疗的临床路径不够规范，致使患者到达能够实施急诊PCI的大医院后，亦在许多院内环节上被延误救治：包括急诊科、CCU、导管室之间未能开通绿色通道，从患者入急诊科至溶栓时间（DTN）超过30min，从入急诊科至急诊PCI开通靶血管时间（DTB）超过90min等，后者常有患者或家属迟疑签字手续、不配合医生治疗决策的因素参与其中；第四是社会救助尚机制不够健全，部分患者因费用问题而延误诊治。因此，STEMI院前及院内急救的基本任务是：（1）120急救体系应帮助患者安全、迅速地转到医院，以便尽早开始再灌注治疗；（2）基层医院应尽早溶栓，其后将患者安全、迅速地转送至能够开展急诊PCI的大医院；（3）大医院应实现院内急诊科、导管室及CCU的“无缝连接”。总之，要建立和建全一个从患者发病地点（家庭、单位等地点）到120急救体系、再到基层医院或大医院的急救网络，并且在该网络中的每一个环节都能够做到争分夺秒，唯有此，才能为STEMI患者赢得心肌、赢得生命。此外，还要加强对公众的科普教育，树立“胸痛赶紧到医院”的紧急就医意识，形成“尊重医生，相信医生，配合医生”的良好社会风气。可喜的是，随着医学常识的科普宣传、政府层面宏观政策的支持、行业相关指南的制定和推广，安全性更高的新型溶栓药物的研发和应用，以及急诊PCI技术的日臻成熟，我国心肌梗死的总体住院死亡率呈逐渐下降趋势。3.溶栓的应用。1984年美国哈佛大学医学院的布列根和妇女医院心血管中心最先发现应用溶栓药物能够提高STEMI患者的住院期生存率。溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，在我国目前经济和医疗资源分布尚不均衡的条件下，特别是对那些由于各种原因无法及时接受直接PCI治疗的患者，溶栓治疗仍是STEMI再灌注治疗必不可少的重要手段。溶栓药物依据其化学结构的改进分为以下四个研发阶段。第一代溶栓药物以链激酶(SK)和尿激酶(UK)为代表。SK可促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶溶解纤维蛋白[4]。特点是溶栓能力强，缺点为特异性差、已发生出血、过敏等；第二代以组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)为代表，包括重组人组织型纤溶酶激活剂(rt-PA)、尿激酶原(pro-UK)等，此类药物常与抗凝药物联合使用，特异性好，副作用少。第三代运用基因和蛋白质工程技术在其特异性溶栓等方面进行改造，代表药物有：瑞替普酶(r-PA)，替奈普酶(TNK-tPA)等。特点为溶栓开通快速、有效、半衰期长等。第四代主要为PAI-1抑制剂，从海洋微生物中提取，可抑制血小板脱颗粒，使血浆中t-PA浓度升高，增强溶栓活性。特点是可口服、给药半衰期长、副作用小，但目前仍处于试验阶段，尚未开发用于临床[5]。在欧美国家，AMI的再灌注治疗中溶栓与直接PCI的比例相当。国际上多项注册研究显示[6-8]，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但仍有接近40％的患者接受溶栓治疗。在中国1999-2005年进行的COMMIT研究[9]显示，未计划行PCI、发病24h以内的STEMI患者中，仅有约半数（54％）患者接受了溶栓。CREATE研究[8]（2001-2004年）中国资料显示，11.5％的患者接受PCI治疗，接受溶栓治疗52.5％，未行再灌注治疗占37.6％。溶栓治疗的患者中绝大多数（90％）应用非选择性溶栓药物，应用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）者仅占2.7％。但是随着急诊PCI技术在国内的普及推广，近年溶栓治疗受到被忽视。2011年中国急性心肌梗死规范化救治1期项目启动，在纳入的约4400例STEMI患者中，开展直接PCI的比例已达82％，接受溶栓治疗者仅为4％。其主要研究者霍勇教授指出，我国医疗资源分布不平衡，很多地区不能开展急诊PCI治疗，基层医院应更多开展溶栓治疗，溶栓治疗在STEMI救治中仍具有重要地位，尤其是经济不发达地区。4.急诊PCI的应用。1983年Hartzler等首先将PCI用于STEMI的再灌注治疗，开始了STEMI介入救治的新篇章。MasselD于2003年在Lancet发表的一项荟萃分析证实[10]，急诊PCI在有效性与安全性方面均优于静脉溶栓，可以使STEMI病死率下降40％。相较于溶栓治疗，急诊PCI具有起效迅速、疗效确实且判定直观、再灌注成功率高和出血副作用低等优势，起到了立竿见影的作用，挽救了无数患者的生命，成为目前治疗STEMI最有效的方法。但早年AMI救治中冠脉支架术并没有广泛运用，主要原因是早期支架的材料、设计、释放技术不够先进，以及抗血小板药物的疗效和安全性不够理想等因素，导致支架置入后潜在的支架内血栓风险增加。随着支架释放技术，如高压扩张技术，以及双重抗血小板治疗药物阿司匹林和高效的ADP受体拮抗剂，以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的应用，目前急性支架内血栓形成的发生率已经降低到了1％以下。近年来药物洗脱支架(DES)的应用进一步降低了支架内再狭窄率，因此目前STEMI急诊PCI中DES的应用已成为常规。2013年美国AHA-STEMI指南将DES与裸金属支架（BMS）同等推荐（Ia）。2014年美国TCT年会议上发布的中国BRIGHT研究（2012-2013年完成）共入选1925例STEMI接受直接PCI的患者，其中96.5％接受了冠状动脉支架术，而接受支架术的患者中99.4％应用了DES。5.溶栓和PCI的合理结合。近年AHA[11]及ESC[12]最新指南均推荐将直接PCI作为STEMI患者再灌注治疗的首选策略（Ia），而溶栓则是短时间内无法行直接PCI治疗的重要补充治疗手段。溶栓后是否应进行早期PCI仍有争议。关于溶栓与PCI的结合，2013年AHA指南[3]指出对于溶栓成功且临床稳定的低危患者转运行PCI的指征需要进一步研究，而2014年ESC血运重建指南[12]推荐，无PCI条件的医院溶栓治疗后如判断溶栓失败可转运至PCI医院补救PCI（Ia），溶栓成功后3-24h可常规行冠脉造影检查（Ia）。溶栓与PCI的结合经历了三个历史阶段的争议。第一阶段是球囊扩张时代的溶栓后PCI。早期TAMI研究、Simoons研究、TIMIIIa研究表明，溶栓后接受PCI者不良心脏事件发生率可能增加，因此溶栓后不主张立即行球囊扩张治疗[13-15]，建议在7～10天后行择期冠状动脉造影，若病变适宜可行球囊扩张治疗。第二阶段是易化PCI。早期小规模BRAVE研究[16]、CAPITAL-AMI研究[17]等均认为易化PCI安全可行；但较大规模的随机对照试验FINESSE研究[18]提示易化PCI并不优于直接PCI，且出血和支架内血栓发生率增高。易化PCI在2007年及以后的AHA指南更新中推荐级别仅为Ⅱb。第三阶段是溶栓后早期PCI。笔者曾提出[19,20]，更早实施溶栓可提高溶栓药物再通的疗效，而延长溶栓与PCI的时间间隔可减少严重出血事件。PCI的延迟实施可能带来不利影响，但这种影响可能为早期实施溶栓再灌注所补偿，至少对那些能够接受早期溶栓而转运PCI需等待较长时间的患者是可行方案。SIAMIII研究[21]以及更大规模的CARESS-in-AMI研究[22]结果表明，溶栓后立即转运PCI组主要终点事件显著降低，大出血和卒中的发生情况在两组无统计学差异。溶栓治疗有其简便、快速、便于早期在基层医院实施的优点。但单靠溶栓治疗是不够的，因为靶血管病变处破裂斑块所导致的严重狭窄是产生血栓性再闭塞的根源，只有通过介入治疗手段消除病变处的狭窄，才能消除再梗死和心绞痛的潜在风险。因此，溶栓不是AMI再灌注治疗的终点，而是再灌注策略的起点，是STEMI再灌注策略的一个启动部分。在中国目前优质医疗资源相对稀缺并且分布不够合理的情况下，将溶栓和介入进行良好的结合，在基层医院尽早对STEMI患者进行溶栓，其后尽快转运到大型医院实施急诊PCI治疗，是一个有前景的治疗策略。二、中国急性心肌梗死治疗30年主要专家贡献的回顾陈在嘉教授:(1)1984年在国内首先开展冠状动脉内溶栓获得成功[23]，随之开展了静脉溶栓治疗。(2)在国内首先开展静脉溶栓治疗多中心随机临床试验[24],确定了尿激酶的剂量、给药方法和疗效，尿激酶150万u在30min内注入，两小时血管再通率58％。用此方案进行尿激酶溶栓治疗至今仍是我国STEMI溶栓治疗的最常用药物，为促进溶栓治疗在国内推广应用发挥了重要作用。（3）20世纪八十年代末首先开展了小剂量阿司匹林（50mg/天）在心肌梗死二级预防中的价值的研究[25]，并在国内推广应用。高润霖教授：（1）在国内最早开展STEMI床旁血液动力学监测[26]。（2）在国内首先提出急性心肌梗死时评价冠状动脉再通的无创性检查指标[27]，并被我国制定的第一个溶栓治疗再通标准所采用。（3）1989年在国内首先开展溶栓失败后补救性PTCA，同年开展直接PTCA[28]，1990年开展STEMI并发心源性休克的PTCA[29]，使病死率显著降低至50％以下，达到国际先进水平。（4）基于TUCC研究[30]，在国际上首次提出中国人应用rt-PA50mg静脉溶栓治疗(西方人的半量），可取得良好效果，血管开通率明显高于尿激酶，减少出血并发症并节省经费。胡大一教授：在国内最早倡导一系列“冠心病急救绿色通道”救治新模式[31]，包括：（1）缩短入院时间：患者出现胸痛