中药全球化国际化的必由之路

1中药全球化、国际化的必由之路2中医药学是传统医药学的一个重要组成部分一切古老的民族都有自己的传统医学，但传统医学在多数近代医学发达的西方国家已经基本消失；现今，世界仍然保存着的三大传统医学体系：1、希腊传统医学体系原先几乎在整个欧洲、以及非洲北部到印度亚大陆一带均十分普及，现在则只能在伊斯兰各国可以看到；2、印度传统医学体系现在仅在印度一带可以见到；3、中国传统医学体系包括日本、韩国、北朝鲜等周边国家和地区。在中国及世界华人文化圈系里尤其根深蒂固；3传统中药是中国天然药物的主体●传统中药是中国天然药物（传统中药、民间药、民族药、国外传入药材）的主体，在临床医疗中起的作用最大，对中华民族的繁衍昌盛起了不可磨灭的贡献。其数量有据可查者约6,000种。本草纲目(明,李时珍)收载1892种本草纲目拾遗(清,赵学敏)增补1021种中药大词典收载5767种●传统中药凝聚了中华民族几千年的宝贵经验，不仅是中国的宝贵财富，也是世界文化的重要遗产，是我国最有可能对世界做出重要贡献的一个领域。●据统计，现今在中国，常用和较常用中药大约有500余种，由其组成的复方制剂（俗称“方剂”），已经作为药品批准生产、并在临床应用的约有26种剂型、近1万个品种；4传统医药学的发生和发展是个经验积累过程自从200万年前人类在地球上出现之后，为了求得生存和发展、繁衍后代，在与自然界斗争过程中就开始伴随出现了一系列的寻医求药活动。在当时条件下这些活动当然主要是通过亲身实践进行。在中国古籍中，“神农尝百草，一日而中七十毒”的记载就是其中最突出的一个例子。传统医药学最初就是通过这种“以身试药”、日积月累形成的一种经验医学，随着时间的推移和长期积累，人们将这些宝贵经验通过言传身教、不断总结整理，逐步提升，才形成了现在的传统医学。5经验医药学存在的主要缺陷●真伪混存、鱼目混珠、良璓不齐（原料药材问题更突出）；●临床疗效缺乏按照EBM（EvidenceBasedMedicine）原则（即：随机分组、双盲对照、多点观察）提供的科学试验数据；●作为经验医学，保留下来的常用、较常用药物多数为中药中的上品和中品，作用比较缓和，用药方法及剂型也比较局限；●多数中药/制剂的作用靶点和作用物质基础不清楚；不少经验能否从“个性”上升为“共性”，从“特殊性”上升为“普遍性”有待进一步研究证实；●与之相应，缺乏严格的质量监控标准以及国际公认的知识产权保护等等。以上这些问题如果不能及时用现代科学方法加以研究解决，做到与时俱进，不仅将会严重影响中药制剂产品的质量，也将成为制约传统中药走向国际市场的重要障碍。6中药的治疗作用多具有适应多样性的特点中药多组方应用，谓之方剂。中药以麻黄为例，经过辩证组合可以组成不同的方剂，如：小青龙汤、麻黄汤、麻杏石甘汤、麻黄附子细辛汤、葛根汤等，作用各异，分别用于治疗不同的疾病。这说明中药作用具有适应多样性的特点；中医还有“同病异治”及“异病同治”的说法，更加证明了中药作用的适应多样性；7中药、天然药物防治疾病的物质基础—所含的活性成分—HNHCH3HHOCH3H3CNHCH3HHPhOHephedrine麻黄素（l-Ephedrine)(麻黄，平喘)CHHNCHCOOOOOCOOHHHOOHHH3COCOCOH3COCO紫杉醇（Taxol)(紫杉，抗肿瘤OOOHHHOO青蒿素（Qinhaosu)(青蒿，抗疟疾）NNNNCH3CH3H3COO咖啡因（Caffeine)(咖啡、茶，兴奋中枢）OHOHHNHCH3HOmorphine吗啡（Morphine)(罂粟乳汁，麻醉、镇痛）8中药作用的适应多样性来源于所含成分的多样性中药或天然药物名称生理活性活性筛选体系目标活性物质乌头(Aconitumspp.)强心、利尿兴奋、镇痛Yagi-Hartung法（离体蛙心）镇痛活性模型去甲基乌药碱（Higenamine)乌头碱类大黄（Rheumcoreanum及R.palmatum的杂交种）健胃、缓泻致泻活性(小鼠)番泻苷(sennoside)茵陈蒿(Artemisiacapillaris)利胆、抗炎胆汁分泌促进作用茵陈色原酮(capillarisin)等贝(日本产)(Babyloniajaponica)口渴、视力减退、瞳孔散大、言语障碍、便秘atropine定量法（小鼠散瞳率试验)surugatoxin软紫草(Arnebiaeuchroma)止血、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性肿瘤细胞抑制活性arnebinolarnibinonearnebifuranoneshikonins类9全面阐明中药/制剂防治疾病的作用靶标与作用物质是个艰巨的过程中药方剂红色：活性成分浅蓝色：毒副作用成分人体内分泌系统神经系统免疫系统消化系统呼吸系统器官作用靶点？组织细胞基因10加入WTO后，中国传统医药产业面临严峻的挑战从2001年11月中国正式加入WTO后，中国政府已经采取有力措施，大大加强了对知识产权的保护力度。2002年12月出台的新的药品注册办法已经进行了重大修改，强调申报新药注册必须说明有关知识产权情况的说明，提交未侵犯他人知识产权的书面保证。专利产品的随意仿制遭到绝对禁止。中药产品目前存在多种保护制度共存的局面。在加入WTO后，多种保护共存的局面将不会长久持续下去。专利制度必将全面取代其他行政保护制度。新的形势变化对中国传统医药工业及创新药物研究的发展和战略决决策已经带来了重大的影响。11多数中药制剂产品目前缺乏国际公认的知识产权保护以广药集团为例，据称：年销售额单品种超过1亿元的，有4个品种年销售额单品种超过5000万元的，有10个品种年销售额单品种超过1000万元的有40个品种总计，集团赖以生存、运转和发展靠的是这55个品种、14亿元目前靠的是国内的行政保护—新药保护及中药品种保护等，基本上没有国际公认的知识产权保护。一旦这些保护消失，集团将处于难以为继的局面。最近列为广州市中药二次研究开发重点的三个清热解毒类名优中成药：清热消炎宁、利胆消炎片、抗病毒口服液均非独家生产，又无专利保护，虽然目前效益还算可以，但均面临严峻挑战；12中国医药产业发展的必然趋势国家知识产权战略研究最近开始启动，知识产权的保护将会得到进一步加强；中药现代化研究工作将提到重要的议事日程；中药现代化的重点将是优先加强对已有那些临床疗效确切、市场销售前景看好、但作用靶标/机理及作用物质不清、没有知识产权保护的中药产品的二次研究开发工作；创新药物研究开发的层次将会大幅度提高：处方雷同、没有新意、技术含量低的品种将不会再得到批准；政府和企业对创新药物源头研究的关心和支持力度将会加大，将会通过政策调整和加大知识产权保护力度支持自主创新研究；社会力量将会重新整合、分工，以利优势互补，形成合理的产业链结构；医药企业将会重新调整、构建自己新的战略合作伙伴关系；13中药制剂标准化和国际化的重要途径●采用现代科学方法，科学阐明临床有效中药制剂治疗疾病的作用靶点和与之相应的作用物质基础；●制定严格、客观可信的质量监控标准和方法，在原有产品基础上升级换代成拥有自主知识产权的新一代产品；或者大幅度提升产品的质量监控标准，建立高技术壁垒，以利保护中药产品的利益；-------------------以上工作是中药制剂标准化和国际化的重要前提，也是中药产品可能获得专利保护的重要依据。14中药、天然药物活性成分研究通常采用的方法注意区别下列概念一般化学成分活性成分（或生理活性成分）有效成分（或药效成分）指标成分（用于质量监控的成分）如：麻黄中的麻黄素，甘草中的甘草酸等）；工作重点放在寻找其中的活性成分。主要采用生物活性指导下的靶向追踪分离方法，分离追踪其中对某个靶标具有活性的成分FractionationExtractionCrudedrugBioactivecompoundsPurification15从中药黑果黄皮中分离得到的抗癌活性化合物NHR3R1R2R5R6R41:R3=CH3,R1=R2=R4=R5=R6=H2:R3=CH2OCH3,R1=R2=R4=R5=R6=H3:R3=CHO,R1=R2=R4=R5=R6=H4:R1=OCH3,R3=CH3,R2=R4=R5=R6=H5:R1=OCH3,R3=CH2OCH3,R2=R4=R5=R6=H6:R1=OCH3,R3=CHO,R2=R4=R5=R6=H7:R1=OH,R3=CHO,R2=R4=R5=R6=H8:R1=OCH3,R3=COOH,R2=R4=R5=R6=H9:R2=OH,R3=CH3,R1=R4=R5=R6=H10:R1=OH,R3=CHO,R4=OCH3,R2-R5=R6=H11:R1=OH,R3=CHO,R5=OCH3,R2=R4=R6=H12:R1=H,R2=OH,R3=CH3,R4=OCH3,R5=CHO13:R1=OH,R2=H,R3=CHO,R4=OCH3,R5=DMANHOCH3R1CH3CH3R214:R1=R2=H15:R1=OCH3,R2=OH16:R1=R2=OCH317:R1=OCH3,R2=H18:R1=H,R2=OCH319:R1=H,R2=OHNHOR1R2CH3R320:R1=CH3,R2=R3=H21:R1=CH3,R2=H,R3=OH22:R1=R3=H,R2=CHONHOOCH3R223:R=H24:R=OH25:R=OCH326:R=HNHOOCH3NH27:R=CH3H3COCH3NOH29NHOCH3CH3CH3HOHNOH3CH3CH3COH28OCH3H3COCH3CH31617对市售抗前列腺增生中药进行二次研究开发的基本思路专利申请市售抗BPH中成药制剂活性品种原料调研，采集原料活性成分的追踪分离活性成分制剂成品确定指标成分,建立质量控制体系结构修饰与改造体外多活性指标评价体内实验新药开发抗BPH活性筛选体系18前列腺用药前列腺用药（（20022002年年1212月份零售市场品种销售数量）月份零售市场品种销售数量）销售金额排序销售排列顺序金柯前列宝胶囊10隆闭舒胶囊9前列泰片8前列通片7前列安胶囊6前列通瘀胶囊5前列安拴4前列回春胶囊3前列康片2前列闭而通拴1药名排序前列安胶囊10前列泰片9隆闭舒胶囊8前列安拴7前列通瘀胶囊6前列康胶囊5前列通片4前列回春胶囊3前列闭而通拴2前列康片1药名排序（南方医药经济研究所，中国药品零售市场研究报告）（南方医药经济研究所，中国药品零售市场研究报告）市售抗前列腺炎及前列腺增生中药的销售情况（南方医药经济研究所，中国药品零售市场研究报告，2002年12月）19前列康原料---油菜花粉为芸香科植物油菜的花粉（BrassicanapusL.pollen）药理活性报道有：1)对心血管方面疾病有疗效2)治疗前列腺炎及前列腺增生3)对消化系统疾病有疗效4)降低胆固醇和甘油三酯5)清除体内过多自由基，减少氧化脂质形成6)增强机体免疫功能7)抗肿瘤作用前列康片剂由浙江康恩贝生产，用于治疗前列腺增生和前列腺炎。目前在国内市场有很好的销量，在用于治疗前列腺增生的中成药领域中占主导地位。但是该药服用剂量大、疗程长、见效慢是其缺点。20OOOHOHOOHOOHCH3OOOOHOOHOOOHOHOOHOOHCH3OOHOOHOOOHOHHOOHOOOHHOOHOHOOOHOOHOHOOOHOHOOHOOHOHOHOOOHOHOOHOOHCH3OHOHOOOHOHOOHOOHOHOCH2OHOCH2OHHOHOOH从前列康中分离得到的活性化合物21从前列康中分离得到的活性化合物OHOHOOOHOHOHNOHOOCH2OHOHOHOCH2OHOOCH2OHOHOHOCH2OHO22在治疗骨疾病复方中出现频率较高的中药大鼠类成骨UMR106细胞的增殖为指标进行筛选体外筛选提示阳性中药体内筛选确认阳性中药文献调研去卵巢大鼠体内实验大鼠类成骨UMR106细胞的增殖为指标进行活性成分追踪分离化合物对UMR106细胞增殖的作用对UMR106细胞碱