丙肝治疗的研究进展-山西医科大学第一医院-张缭云

丙肝治疗的研究进展山西医科大学第一医院张缭云主要内容难治性患者——强化、联合直接抗病毒药物初治难治性患者—基因1型、肥胖、高病毒载量既往治疗无效患者—复发、无应答新型小分子药物的研究进展初治难治性患者——基因1型、肥胖、高病毒载量SVR率(%)派罗欣+RBV;*p0.0501020304050607080≤75kg体重性别男性40岁亚洲人白人黑人否是非1型67*5264*5669*5170*59*3463*5661*4876*4977*443≤31型75kg女性年龄人种ALT肝硬化≤40岁HCVRNA基因型基线因素对SVR率具有显著影响Swain,Metal.EASL2006;#611;BergT,etal.Hepatololgy2006;44(Suppl1):321A.筛选患者强化治疗1——初治难治型患者前导性研究周7248024派罗欣180g/周+利巴韦林1200mg/天随访派罗欣180g/周+利巴韦林1600mg/天随访派罗欣270g/周+利巴韦林1200mg/天随访派罗欣270g/周+利巴韦林1600mg/天随访ABCDFriedM,etal.HEPATOLOGY,2008入组患者为基因1型、体重85kg、HCVRNA水平800,000IU/mlABCD72小时1周2周4周12周24周HCVRNA按log10换算的IU/mL观测均值制图时换算回原始数值HCVRNAPCR检测结果(IU/mL)100100010000100000100000010000000时间（天）115294357718599113127141155169B:派罗欣180g+利巴韦林1600mgD:派罗欣270g+利巴韦林1600mgA:派罗欣180g+利巴韦林1200mgC:派罗欣270g+利巴韦林1200mg强化治疗1——高剂量组加速疗程中的病毒学应答FriedMW,etal.Hepatology.2008;48(4):1033-43.强化治疗1——高剂量组能够获得最高的SVR率患者比例(%)SVR=HCVRNA50IU/mLITT;丢失=失败101520253035404550派罗欣180g+利巴韦林1200mg,n=46派罗欣180g+利巴韦林1600mg,n=47派罗欣270g+利巴韦林1200mg,n=47派罗欣270g+利巴韦林1600mg,n=4728%32%36%47%SVR40%46%42%19%复发率FriedMW,etal.Hepatology.2008;48(4):1033-43.随访随访随访随访强化治疗2——研究设计时间（周）7248012派罗欣180g/周+利巴韦林1200mg天派罗欣180g/周+利巴韦林1400mg或1600mg/天患者筛查(n=1140)n=190n=190n=380n=380BADC利巴韦林1200mg/天利巴韦林1400mg或1600mg/天派罗欣360g/周+派罗欣360g/周+派罗欣180g/周+派罗欣180g/周+强化治疗2——非酒精性脂肪性肝病(NAS)评分HCVRNA阴性=使用罗氏COBASTaqManHCV试剂检测15IU/mLSVR率(%)48164929473440410–2≥31291322842655696117610102030405060n=派罗欣180µg/wk+RBV1200mg/d派罗欣360/180µg/wk+RBV1200mg/d派罗欣180µg/wk+RBV1400/1600mg/d派罗欣360/180µg/wk+RBV1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD2009,#61.NAS评分≥3的患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围既往治疗无效患者——复发患者的临床治疗病毒学应答的模式持续病毒学应答(SVR)无应答复发HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限6个月1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.FarciP,etal.PNAS2002;99:3081突破基线治疗过程EOT随访随访结束复发患者—再次治疗随访+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣180µg/周04824123660728496治疗时间（周）N=107KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A107例复发患者，81%患者为基因1型98例完成72周治疗42%*接受过派罗欣治疗54%*接受过PEG-IFNalfa-2b(12KD)治疗*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferonalfacon-1+利巴韦林再次治疗亦获得良好的SVR率KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A.Poynardetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628.50%72周05025SVR(%)33%EPIC研究Kaiser研究既往PEG-IFN+RBV复发患者采用派罗欣+RBV再次治疗既往PEG-IFN+RBV复发患者采用PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治疗48周PEG-IFN无应答患者再次治疗72周可获得较高的SVR率8%JensenD,etal.AnnInternMed2009;150:528–540.Poynardetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628.48周16%72周02010SVR(%)4%EPIC研究REPEAT研究基因1/4型，既往PEG-IFNalfa-2b+RBV无应答患者采用派罗欣+RBV再次治疗基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采用PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治疗48周n=检测限：125IU/mL检测限：50IU/mL再次治疗——足量用药，坚持完成72周疗程是既往治疗无效患者争取获得SVR的关键新型小分子药物的研究进展主要包括蛋白酶抑制剂：Telaprevir（特拉波韦，TVR）和Boceprevir（博赛波韦，BOC）、BI201335以及TMC435350聚合酶抑制剂（R1626）NS5a抑制剂（PSI-7977）部分已经在国外上市或正在临床试验，在我国也将进入临床药物试验。telaprevir是一种基因1型HCV蛋白酶的特异性靶向抑制剂，2008年美国肝病年会报告以PEG-IFNα-2a联合RBV基础上加用telaprevir治疗难治性丙型肝炎患者的研究结果显示，73%的既往治疗复发者以及41%的既往治疗无应答者在治疗12周时HCVRNA低于检测水平；SVR61%,复发率6%。随机、安慰剂对照、临床II期试验Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79)派罗欣+RBVTelaprevir+派罗欣+RBV(n=79)Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17)派罗欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。24周48周PROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林基因1型初治患者（美国）48周随访安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)随访24周McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.60周随访随访24周ABCDPROVE1——SVR及复发41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）PR48T12PR48T12PR24T12PR12T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBVMcHutchisonJ,etal.NEnglJMed2009;360:1827-38.P=0.02P=0.00248周随访（周）480安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82)2412†派罗欣+RBVTelaprevir750mg/8小时+派罗欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。§C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCVRNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。†A组：若12周下降2log，且24周HCVRNA仍未转阴，则停止治疗。基因1型初治患者*(N=323)随访24周60周随访60周随访ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.PROVE2——SVR及复发率14%22%69%46%60%30%36%48%0%20%40%60%80%SVR率复发率患者比例（%）PR48T12PR24T12PR12T12P12HezodeC,etal.NEnglJMed2009;360:1839-50.T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBVP=0.004P=0.003Eversonetal,AASLD2009,poster(1565)1%8%32%54%32%22%0%20%40%60%80%皮疹贫血患者比例（%）T12/PR24PR48T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV严重的皮疹T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异PROVE1与PROVE2研究——安全性汇总分析PROVE3——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者随机分组(1:1:1:1)周480安慰剂+派罗欣†+RBV††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+RBV††TVR‡750mgq8h+派罗欣†基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=45324$12§†180µg/wk††1000-1200mg/d‡首剂的负荷剂量为1125mg§若未获得EVR(下降≥2log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件$若HCVRNA仍为阳性，则中止治疗派罗欣†+RBV††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+RBV††ABCD安慰剂+派罗欣†+RBV††派罗欣†+RBV††随访随访随访随访McHutchisonetal,AASLD2009PROVE3——SVR及复发率McHutchisonetal,AASLD200914%53%24%51%0%20%40%60%80%SVR率患者比例（%）PR48T24PR48T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV复发率52%4%53%28%P0.05P0.05PROVE3——安全性分析McHutchisonetal,AASLD20090%1%4%4%6%25%3%1%9%5%1%10%0%10%20%30%3级皮疹3级贫血不良事件停药患者比例(%)PR48T24PR48T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV研究总体结论Telaprevir治疗具有显著的早期病毒学应答率Telaprevir联合标准治疗获得最佳疗效。皮疹、贫血在Telaprevir治疗组中较为多发。McHutchisonetal,AASLD2009;Eversonetal,AASLD2009,poster(1565);HezodeC,etal.NEnglJMed2009;360:1839-50;McHutchisonJ,etal.NEnglJMed2009;360:1827-38.多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合治疗的研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227(ITMN-191)—