三维适形放疗中正常组织的损伤和耐受剂量

三维适形放疗中正常组织的损伤和耐受剂量MingLiu,MDProfessorofRadiationOncologyDirectoroftheDepartmentofRadiationOncologyTheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversityZiqiangRoad139,Shijiazhuang,Hebei,China050051•模拟机定位平行对穿野照射•照射范围大大超过靶区范围•周围正常组织或是全部器官或是部分器官接受与靶区剂量同样的照射，CT用于模拟定位三维治疗计划靶区体积和靶区周围正常组织的显示更加精确。多野照射技术，三维显示正常组织的剂量，并且可以通过调整射野参数改变周围正常组织的剂量分布。早反应组织•细胞更新快,放射后的损伤很快会表现出来,这类组织α/β比值较高,损伤后以活跃的增殖来维持组织中的细胞数量.如:粘膜上皮、骨髓晚反应组织•细胞更新慢,数周甚至一年或更长时间也不进行自我更新,如神经细胞,放射后的损伤很晚才表现出来,这类组织α/β比值较小早晚反应组织的差别组织类型生存曲线的α/β比值对分次量大小的敏感性对治疗总时间的敏感性早反应组织高+++晚反应组织低++++0正常组织的体积效应受照射体积对正常组织耐受性的影响•结构性组织耐受（限定体积内细胞的放射敏感性和使成熟细胞群保持在临界水平以上的干细胞活力）•功能性耐受（作为一个整体的器官是否能继续行使功能）•以器官结构来对体积效应分类，平行组织结构的器官，如（肺、肾）与串联组织结构的脊髓串联组织结构的器官（如脊髓、小肠）•一个功能亚单位的失活便可导致整个器官功能的丧失•这种组织有一个阈值剂量，低于阈值剂量保持正常功能，超过阈值剂量功能丧失•对并发症的风险来说没有一个阈值体积，而是强烈地受非均匀性的热点剂量影响正常组织的体积效应平行组织结构的器官（如肺、肾）•存在着一个照射的阈值体积，超过这个阈值体积，损伤通常表现为程度不同的反应，即随着照射剂量的增大功能性损害的严重性增加•发生并发症的风险取决于在整个器官的剂量分布，而不是小“热点”的存在正常组织的体积效应•不存在纯粹的串联结构组织•平行组织结构的器官内也存在串联结构组织正常组织的体积效应中间型器官结构（脑）•对脑的耐受性而言，与所照射的部位而不是受照射的总体积关系更大，即便是很小区域的照射也会导致其所控制区域特定功能的永久性丧失，但脑的其他功能可能并不受影响正常组织的体积效应正常组织的早、中、晚期放射性反应器官早期一过性反应中期放射性损伤晚期放射性损伤小肠腹泻、绞痛、吸收不良6-12个月梗阻1-11年梗阻，可能需手术结肠、直肠腹泻、绞痛6-12个月腹泻、坏死2-3年慢性梗阻、纤维化胃厌食、恶心、酸度降低1-2个月表浅溃疡慢性萎缩性胃炎食管吞咽困难、疼痛无1-5年狭窄口腔黏膜炎、湿性脱皮2-3个月萎缩6个月-1年纤维化、1-5年溃疡、坏死皮肤红斑、脱皮6-8周脱皮、色素沉着6个月-5年萎缩、溃疡、纤维化肝肝功异常无6个月-1年肝功损伤正常组织的早、中、晚期放射性反应器官早期一过性反应中期放射性损伤晚期放射性损伤肺肺炎1～3个月肺炎6个月～2年纤维化肾无6～12个月肾硬化1.5～3年慢性放射性肾炎输尿管无无1～2年纤维化及硬化膀胱膀胱炎无7～8个月挛缩，一年后萎缩性溃疡脑水肿6～12月可逆反应1～2年坏死心脏无心肌炎1～2年心包炎血管无动脉纤维化少见眼无无2年以后白内障脊髓无水肿横断性脊髓炎，6～12个月以内可逆，1～2年截瘫正常组织的耐受剂量脑组织•部分脑组织常规分割照射时，推测产生5%和10%有临床症状的放射性脑坏死的生物有效剂量分别为120Gy和150Gy，相当于每日1次每次2Gy常规照射的剂量72Gy和90Gy•脑组织损伤对2Gy的分割非常敏感•在研究中发现每日2次的分割同样增加脑组织损伤正常组织的耐受剂量•脑组织耐受剂量的限定值还缺乏高级别的临床证据，QUANTEC根据现有的数据提出了脑组织耐受剂量的估计值，所以在临床上应用这些限定值应谨慎，需结合临床实际情况给予综合判定•在儿童≥18Gy的全脑照射就会产生认知障碍正常组织的耐受剂量•脑部肿瘤复发后往往需要再程放疗•一项Meta分析发现脑部再程放疗（2次放疗间隔3-55个月）当总剂量100Gy（相当于每次2Gy的剂量，α/β=2）时未见到脑坏死发生。正常组织的耐受剂量视神经和视交叉•总剂量和分割剂量是视神经或视交叉损伤的两个最重要的因素•Emami推荐视神经及视交叉的TD5/5（视力丧失）为50Gy。正常组织的耐受剂量•目前的资料表明50Gy的照射剂量放射性视神经损伤发生的可能性接近零。•分割剂量2Gy，最大剂量点剂量55Gy时，视神经损伤发生率很低，剂量升至55~60Gy时发生率为3~7%，而且发生视神经损伤的患者中大多是视神经的照射剂量接近60Gy（如59Gy）的患者。正常组织的耐受剂量•常规分割照射剂量60Gy时，放射性视神经损伤发生率为7~20%。•垂体瘤治疗中视神经的限制剂量应减低，推荐每次分割1.8Gy，视神经最大剂量应46Gy。正常组织的耐受剂量脑干•避免脑干损伤非常重要•有关脑干损伤研究的病例数都少于100例•整个脑干54Gy的常规分割照射严重的脑干损伤发生率很低正常组织的耐受剂量•小照射体积照射60~64Gy剂量后脑干损伤的剂量/体积/效应的研究数据很少。•很小体积的脑干（1-10cc）可以接受59Gy（每次2Gy）的照射，当剂量64Gy时脑干损伤的发生率会迅速增加，但目前还没有足够数据说明64Gy后是否还存在剂量-体积-效应关系正常组织的耐受剂量脊髓•常规分割每次1.8～2Gy，包括整个脊髓断面的照射，54Gy和60Gy的照射剂量产生放射性脊髓病的估计值分别为1％和10％（50Gy、60Gy和69Gy脊髓病发生率的估计值分别为0.2％、6％和50％）•总剂量和分割剂量（α/β=0.87Gy）是放射性脊髓病的主要相关因素。正常组织的耐受剂量•临床及动物实验资料，放疗后6个月出现部分亚致死损伤的修复，放疗后2年亚致死损伤的修复明显增加•再程放疗时，如果第一次放疗为常规分割照射，再程放疗为包括全脊髓断面的每次2Gy照射，两次放疗间隔6个月以上，那么两次放疗脊髓耐受剂量至少可以提高25％•部分脊髓断面照射与放射性脊髓病的剂量/体积/效应关系的数据还不充分正常组织的耐受剂量耳•耳蜗体积非常小不便进行剂量/体积/效应分析•文献多采用耳蜗的平均剂量评价放射剂量与损伤的关系正常组织的耐受剂量•为了减少神经性耳聋，常规分割放疗耳蜗的平均剂量应限制在≤45Gy•由于现有数据有限，为了避免神经性耳聋的发生应尽量降低耳蜗的剂量，更保守的剂量限制为≤35Gy正常组织的耐受剂量唾液腺•避免一侧腮腺受照射可以避免口干发生•保护一侧颌下腺免受照射或颌下腺的平均剂量35Gy可以减少口干•一侧腮腺平均剂量≤20Gy或两侧腮腺平均剂量≤25Gy，通常可以避免严重口干正常组织的耐受剂量咽和喉•咽、喉相关的放射损伤主要有喉水肿、发音功能障碍、下咽困难等•发音功能障碍与喉和喉上组织同时受到放射损伤有关，也受唾液分泌减少或周围肌肉组织和软组织损伤的影响正常组织的耐受剂量•推荐非肿瘤靶区喉的平均剂量限制值为40~45Gy，最高剂量点剂量63~66Gy•尽量减少喉及咽部括约肌≥60Gy剂量照射的体积•在不减少靶区剂量情况下减少≥50Gy的受照体积也可以减少下咽困难和呼吸困难的发生。正常组织的耐受剂量肺•报道多个剂量/体积参数与放射性肺炎的发生有关•临床上放射性肺炎的程度和诊断标准不完全一致•没有一个公认的可接受的毒性反应程度正常组织的耐受剂量•目前没有明确和一致的剂量/体积限制值•为了达到靶区的覆盖，肺癌的放射治疗照射野可能较大；医生和患者通常需要接受明显的肺损伤的风险。•放疗前患者间肺功能的显著差异可能影响症状的发展•放疗后肿瘤治疗相关的功能损伤可能增加正常组织的耐受剂量常规分割V20≤30-35%，肺平均剂量≤20-30Gy时，放射性肺炎的发生危险≤20%，平均剂量7、13、20、24、27Gy时，有症状的肺炎的发生率为5%、10%、20%、30%、40%中央气道≤80Gy可能减少气管狭窄发生的危险性正常组织的耐受剂量心脏•放射相关性心脏损伤在不同临床情况下具有不同的临床意义，应该依据病人的实际情况以及肿瘤控制率综合考虑。•乳腺癌病人，在保证靶区剂量覆盖的前提下推荐尽量减少心脏受照体积正常组织的耐受剂量•淋巴瘤的治疗中，以前认为全心接受接近30Gy的照射是能够耐受的•现在人们很少不采用化疗而单纯应用放疗来治疗淋巴瘤•大多数淋巴瘤患者接受了含有阿霉素的化疗和放射治疗，全心脏剂量应该限制到≤15Gy正常组织的耐受剂量•心包平均剂量26Gy，V3046%，心包炎发生的危险性会增加正常组织的耐受剂量食管•接受大于40～50Gy照射的食管体积与重度放射性食管炎明显相关•在非小细胞肺癌放疗中食管照射的最大剂量应少于肿瘤的处方剂量正常组织的耐受剂量•V5032％,S5032％晚期食管毒性发生率30％•V5032％,S5032％晚期食管毒性发生率7％•剂量50Gy的食管长度3.2cm，晚期食管毒性发生率30％•剂量50Gy的食管长度3.2cm，晚期食管毒性发生率4％•急性食管毒性反应是晚期食管毒性反应的重要预测因素正常组织的耐受剂量•肝脏•由于超过5年或更长时间随访的病例数过少，对肝脏的远期损伤或胆道系统的损伤还不十分清楚。正常组织的耐受剂量姑息治疗全肝照射剂量：•肝脏转移瘤，≤30Gy（单次剂量2Gy）或7次21Gy•原发性肝癌，≤28Gy（单次剂量2Gy）或7次21Gy。正常组织的耐受剂量胃•全胃接受45Gy的剂量大约有5%-7%的晚期并发症（如原发性溃疡）正常组织的耐受剂量小肠•只勾画小肠本身的情况下，接受≥15Gy的小肠的绝对体积应120cc•如果勾画了包括腹膜空间的全部体积，接受45Gy的体积应该小于195cc。接受更高剂量的小肠体积应该缩小。正常组织的耐受剂量肾脏•关于肾脏放射损伤的剂量/体积/效应的研究数据很少，一是因为临床医生在临床上尽量减少肾脏受照射的体积和剂量，避免超过目前对肾脏的限制剂量•另一方面因为肾脏损伤潜伏期长，病程进展慢，临床不容易观察。随访大于10年的研究很少，所以肾脏的剂量体积效应还不确定正常组织的耐受剂量膀胱•由于缺乏可靠的数据，一般参考RTOG0415对前列腺癌的研究时的膀胱限量•常规分割照射时，接受大于80Gy剂量的膀胱体积应小于15%•接受大于75Gy剂量的膀胱体积应小于25%•接受大于70Gy剂量的膀胱体积应小于35%•接受大于65Gy剂量的膀胱体积应小于50%。正常组织的耐受剂量直肠•常规分割时直肠耐受的最大剂量可以达到78Gy•三维适形放疗中，剂量/体积限制为：V5050%，V6035%，V6525%，V7020%，V7515%，2级及以上迟发直肠毒性的发生概率小于15%，3级及以上迟发直肠毒性发生概率小于10%表1.QUANTEC汇总表器官参考体积照射方式损伤剂量体积参数（Gy）损伤发生率备注（除标注外均为部分器官照射）脑整个器官整个器官整个器官3D-CRT3D-CRT3D-CRT有症状的脑组织坏死有症状的脑组织坏死有症状的脑组织坏死Dmax60Dmax=72Dmax=90351072Gy和90Gy损伤发生率由BED模型外推获得整个器官SRS(单次分割)有症状的脑组织坏死V125-10cc20V125–10cc发生率会快速升高脑干整个器官整个器官整个器官3D-CRT永久性脑神经损伤或坏死永久性脑神经损伤或坏死Dmax54D1-10cc=5955整个器官3D-CRT永久性脑神经损伤或坏死Dmax645点剂量1cc整个器官SRS(单次分割)永久性脑神经损伤或坏死Dmax12.55听神经瘤病人视神经/交叉整个器官整个器官整个器官3D-CRT3D-CRT3D-CRT视神经损伤视神经损伤视神经损伤Dmax