不对称合成与生物催化研究进展

高等有机化学论文封面课程名称：高等有机化学论文题目：不对称合成和生物催化学生学号：201422703031学生姓名：罗伟任课教师：石从云学位类别：评分标准及分值选题与参阅资料（分值）论文内容（分值）论文表述（分值）创新性（分值）评分论文评语：总评分评阅教师:评阅时间年月日注：此表为每个学生的论文封面，请任课教师填写分项分值不对称合成和生物催化学号：20142270331；姓名：罗伟；邮箱：[e-mail]手性是生命系统的本质属性之一，含手性因素的化学药物有多种对映体，它们在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著差异[1,2]。手性是指与碳原子相连4个原子或基团在可以以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体互成镜像彼此对称而不重合同一化合物的两个对映体之间具有不同的光学活性物理化学性质以及具有不同的生物活性[3]。手性药物的合成有多种方法应用较为普遍的有以下四种[4](1)从天然产物中提取，主要是在动植物体中提取某些重要手性物质，如从奎宁皮树中提取治疗疟疾的药物奎宁，从紫杉树树皮中提取具有抗癌作用的紫杉醇，利用乳酸合成R-苯氧基丙酸类除草剂等。该方法由于天然产物的产量有限，并且所需目标化合物含量有限，致使该种方法的成本较高。(2)外消旋体拆分法，通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。目前有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。其中化学拆分法是目前最常用和最基本的有效方法，外消旋体拆分法由于需要选择适当的溶剂和拆分剂，这增加了该种方法的难度并且拆分的收率不高。(3)化学合成法，包括手性源的不对称反应、手性助剂的不对称反应、手性试剂的不对称反应、催化手性不对称反应，前三种方法都要使用化学计量的手性物质但有些试剂的价格较高成本较高。催化手性不对称反应不需要消耗大量的手性试剂、手性增殖、高对映选择性、经济易于实现工业化，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法，但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方法的应用。所以需要探索出简单易行的合成手性配体的新方法筛选出高活性高立体性的催化剂以拓展其应用范围。那么在选择催化手性不对称反应来进行合成反应，什么样的催化剂是我们所需要的呢？1968年，Knowles等成功将单齿手性膦配体与铑配合物应用于催化不对称氢化反应，使其研究得到长久发展，尤其是活性羰基化合物不对称氢化反应得到广泛应用。手性膦配体与过渡金属形成的配合物催化不对称还原酮基泛内酯是合成光学活性泛内酯非常有效的路线。操作过程在非水介质中进行，避免了从水相中分离产物且操作简单，产物e.e值较高。除此以外，他们还研究了有机小分子及其衍生物不对称催化羟醛缩合反应并经还原内酯化合成泛内酯以及光学活性化合物作为反应底物或非手性底物中加入手性助剂的合成手性泛内酯工艺。其中，有机小分子催化乙醛酸酯与醛的反应表现出良好的催化效果，且催化剂易得，反应条件温和，操作简单。缩合产物的收率和对映选择性均不高，设计具有高活性和高选择性的有机小分子手性催化剂是今后研究的重点。由此可见，有机催化剂具有比金属催化剂更加光明的前景。有机催化是指使用低于化学计量的不含金属的有机小分子进行的催化反应。20世纪70年代，Hajos小组和Wiechert小组[5]分别报道了应用简单的氨基酸L-脯氨酸进行懂化的高效和高对映选择性的分子内羟醛缩合反应，此后很长一段时期。有机催化反应未引起大家的重视。最近几年，有机催化的研究得到前所未有的发展，有机小分子可以像酶一样发挥作用，有可能在前生命物质(如糖类)的合成中起着重要作用．有机催化剂具有容易搡作和一些“绿色”的优点：（1)不需金属来引发，不必担心有毒的金属泄漏到环境；(2)有机催化剂通常价格低廉，容易修饰和制备；（3）)有机催化剂通常可以在湿溶剂或空气中进行反应，不必用到苛刻的无水无氧条件；(4)有机催化剂容易从产物中分离和回收。如脯氨酸易溶于水，难溶于有机溶剂，利用此特点很容易从反应体系中分离。正如前文所说，有机催化是接近生命物质的反应，那么我们直接用酶来进行不对称合成的催化呢？生物催化的手性合成是指利用纯酶或有机体催化无手性、潜手性化合物转变为手性产物的过程。生物催化中常用的有机体主要是微生物，其本质是利用微生物细胞内的酶催化非天然有机化合物的生物转化，又称微生物生物转化。固定化酶和固定细胞技术可使生物催化反应在固定床内连续进行生物转化，这将使得生物催化法具有工业化应用价值。现阶段运用生物催化来进行的反应主要有：（1）还原反应，以氧化还原酶及其相关的微生物为手性催化剂催化还原潜手性的羰基，可直接构建光学活性中心。利用蛛菌属，用于氨基苯已酮的还原，其产物为R构型，e.e值为100%[6]。（2）氧化反应，其中包括环氧化不对称合成（图.1）和C-H键的氧化（图.2）图1：环氧化图2：C-H键氧化（3）酶催化酮醇基转移反应，Nicholas,J等人[7]综述外消旋的醇羰基化合物在其转移酶的催化下，可以生成单一旋光活性的二醇羰基化合物和醇羰基化合物（图.3）。图3（4）直接脱羧反应，非手性碳原子在脱羧酶的作用下也可以直接脱去羧基，产生手性中心，而且脱羧酶还可以直接在手性碳原子上脱去羧基，而不改变碳原子的构型。（5）酶催化的连锁反应，非手性的或外消旋的物质，在酶的催化下，通过一不稳定的过渡态进行转化，最后得到一光学活性产物。（6）水解反应，在腈转化酶的催化下，二取代的丙二酰胺化合物经水解转化为R型产物，其e.e值大于99%[8]。(图.4)图4生物催化的手性合成是一个由有机化学，生物化学和微生物化学等多学科交叉的研究领域。应用微生物或酶催化制备光学活性的化合物被证明是非常有用的工具，其对环境友好，而且具有高度的立体选择性，可以利用种类繁多的微生物库来选择合适的催化剂。因而利用生物法催化的手性合成，日益引起了人们的广泛关注和兴趣，逐渐发展成为生物学家和化学家们共同关注的合成方法。[1]ThamasW．Tetrahedorn.1999,55(1),1.[2]WandreyC,LieseA,KihumbuD.OrgProcessResDev.2000,4(4):286.[3]催志平,李小博.手性合成的发展进程[J],化工管理.2013,7:148.[4]张梦军,廖春阳,兰玉坤等.对催化不对称合成的重大贡献[J].化学教育,2002(1).[5]Eder,U.Sauer,G.Wiechert,R,Angew.Chem.,Int.Ed.English.1971,10,496.[6]王佳亮,王建军,杨柳等.利用完整细胞不对称合成R-苯乙醇胺的研究[J].生物工程学报,2001,17(4):467-470.[7]Nichoias,J.Jurner.Appiicationsoftransketoiasesinorganicsynthesis[J].CurOpBiotech,2000,11:527-531.[8]Z-LWu,Z-YLi.Practicalsynthesisofopticallyactiveα,α-disubstitutedmalonamicacidsthroughasymmetrichydrolysisofmalonamidederivativeswithRhodococcusspCGMCC0497[J].JOrgChem，2003,68.2479-2482.