不溶性微粒与药物的安全性1607

静脉输液中不溶性微粒对患者的影响广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾军单击此处编辑母版标题样式2什么是颗粒物(ParticularMatter)、PM2.5？头发丝（≈70μm）细沙（≈50μm）PM10（＜10μm）PM2.5（小于2.5μm）细颗粒物：又称细粒、细颗粒。PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径≤2.5微米的颗粒物。它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。2单击此处编辑母版标题样式3小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大0.65-1.1μm可钻进肺泡，进入体循环7μm可进入鼻腔2.1-3.3μm进入支气管PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险）关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大131Size-FractionatedParticleNumberConcentrationsandDailyMortalityinaChineseCityEnvironmentalHealthPerspectivesOctober2013静脉输液不溶性微粒的来源安瓿切割、消毒，玻璃微粒污染酒精棉球的棉絮纤维，掰开安瓿手卫生的二次污染药物配伍，稳定性改变瓶塞穿刺，针头带入加药过程中产生静脉输液中不溶性微粒的定义•不溶于水•不能被代谢•肉眼看不见的颗粒杂质不溶性微粒带来的问题静脉炎过敏反应血栓组织坏死肉芽肿内脏功能损伤严重者死亡不溶性微粒与输液安全不溶性微粒我国输液量（2013）132亿瓶袋不良反应131.7万余次输液不良反应59%不溶性微粒超标37.5%国产药物质量有待提高进口药品检验总体不合格率0.1%总体不合格率3%国产药品抽样检验静脉输液不溶性微粒检测光子相关光度（PCS）法-首选光阻法-不适用黏度高和易结晶制剂-进入传感器易产生气泡的注射剂纤维镜计数法-光阻法不适用时，选择2010版《中国药典》规定标准不溶性微粒规定≥10μm≥50μm未规定10μm不溶性微粒数婴幼儿毛细血管内径3-5μm，人体微血管最细仅2μm临床普通型输液器过滤孔径平均15μm2010版《中国药典》不溶性微粒限度标准每1ml含≥10μm的微粒不得25粒含≥25μm的微粒不得3粒≥100ml静脉注射液100ml静脉注射液（每瓶、每袋）含≥10μm的微粒不得6000粒含≥25μm的微粒不得600粒静脉剂型的安全隐患不溶性微粒的数量大粒径小粒径大粒径小粒径马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）小粒径不溶性微粒对机体的影响单击此处编辑母版标题样式14沐舒坦®在正常组大鼠肠系膜微循环基本无影响CA(沐舒坦®)CN(生理盐水)CCCBB和D组影响较为严重CD四种盐酸氨溴索注射液组肠系膜微血管均出现了一定程度的微循环障碍，其中A组微循环状态影响程度最轻，类似于生理盐水组。电镜录像单击此处编辑母版标题样式15阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大三个阳性微粒组的影响与粒径呈现负相关性即粒径越小影响越严重。CECFCG单击此处编辑母版标题样式16不同产品LIR条件下(肢体缺血)大鼠肠系膜微循环的变化RNRBRDRA(沐舒坦®)RCA组肠系膜微血管状态接近于同条件下的生理盐水组16电镜录像单击此处编辑母版标题样式17阳性对照颗粒越小对LIR条件下大鼠肠系膜微循环影响越大聚苯乙烯微球0.5µm组聚苯乙烯微球25µm组聚苯乙烯微球2.5µm组其余各样品组尤其是粉针剂组和阳性对照组加重了肠系膜微循环障碍17不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响18沐舒坦针剂对微循环的血流速度和管径影响不大国产的氨溴索针剂减缓血流速度，尤其是粉针剂更加显著小粒径不溶颗粒对血流速度影响较大径粒更加严重单击此处编辑母版标题样式19不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响——在LIR条件下（肢体缺血组）显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P0.05），各厂家之间存在差异性；B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P0.05），A和C组没有产生明显的血管口径的影响190510152025303540050100150200250300RNRARBRCRDRERFRGDV（μm）BFVV(μm/s)微静脉口径（μm）血管流速（μm/s）单击此处编辑母版标题样式20不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的数量呈正比关系小粒子多，存在长期贮存和使用过程中，粒子蓄积表达的潜在安全性控制与监测注射剂中小粒径的不溶性微粒对于临床用药安全性具有重要的意义20不同厂家生产的氨溴索针剂的评价按我国药典的标准均合格小粒径不溶性微粒的数量相差显著小粒径不溶性微粒的数量相差显著单击此处编辑母版标题样式24水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂A(沐舒坦®)B(水剂)C(粉剂1)D(粉剂2)AmbroxolHydrochloride(%)AmbroxolHydrochloride(%)AmbroxolHydrochloride(%)AmbroxolHydrochloride(%)单击此处编辑母版标题样式25盐酸氨溴索注射液处方成分对用药稳定性的分析制剂处方成分A(沐舒坦®)盐酸氨溴索一水柠檬酸，二水磷酸氢二钠氯化钠，注射用水，氮气B(水剂)盐酸氨溴索枸橼酸、磷酸二氢钠氯化钠、注射用水C(粉剂1)盐酸氨溴索、甘露醇D(粉剂2)盐酸氨溴索、甘露醇水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险注射用粉末小粒径不溶性微粒显著增加甘露醇（冻干保护剂）冻干粉溶解时间不充分制备工艺的差异胶塞在复溶中细小微粒造成的危害更大粒径2μm的微粒可通过肾脏排出粒径2-10μm微粒无法经肾排出微粒带来的危害部位：肺、脑、肾、眼处大微粒直接造成局部循环障碍血管栓塞、肉芽肿2-10μm微粒造成的潜在危害更大马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）不溶性微粒对微循环的影响-微动静脉明显收缩-血流速度减慢，呈粒流或粒缓流微血管可见大量白细胞贴壁翻滚、黏附-不溶性微粒引起微循环障碍，尤其已存在微循环损伤者，影响更大-0.5-2.5μm不溶性微粒在正常状态下对微循环影响超过25μm-大径微粒经肺循环过滤，小径微粒更易在微血管部位蓄积不同厂家生产的氟康唑质量相差很大马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）不同厂家生产的氟康唑质量相差很大马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）不同厂家不溶性微粒数量分布不同厂家生产的氟康唑针剂质量参差不齐马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）减少不溶性微粒，提高药品质量开发和利用包装材料-对药物吸附性低-相容性低-迁移率低严格规定不溶性微粒数量生产高质量药物减少不良反应的发生马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）减少不溶性微粒，减少不良反应达标按中国药典标准产品均符合按标准水平治质量非常接近10μm不同厂家及同一厂家不同批次间，质量相差很大马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015）单击此处编辑母版标题样式34用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点34“…因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距…”“…甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比，质量和疗效得不到有效保障…”单击此处编辑母版标题样式35仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义352013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性单击此处编辑母版标题样式36沐舒坦®注射液自1999年进入中国市场以来，领先行业领袖15年,率领盐酸氨溴索注射液行业规范，根本源于其科学先进的生产工艺•降低杂质及残留物•药物稳定性良好•保证有效成分含量•上海张江工厂生产线,第一批通过中国2010版GMP世界先进生产工艺36欧盟GMP证书中国2010年新版GMP证书•密切监测不同时间、不同批次的产品质量•符合欧盟GMP标准的进口产品,西班牙生产，遵循欧洲质量控制单击此处编辑母版标题样式37旋转1000-5000转自动检粒仪EISAI优于人工检测，提高检测效率和准确度降低药液杂质，控制粒子直径0.1微米，降低用药风险为保证准确无误的检测：每2小时进行机器性能测试，确保机器正常运转急停检查颗粒检查颗粒注入量检测自动检测原理：•快速旋转瓶身1000转以上，然后急停让液体中颗粒浮起•溶液中的颗粒会阻碍光传递，接收器探测到颗粒并留下阴影•通过分析移动粒子对光强度的阻碍影响，分析该产品是否颗粒超标37单击此处编辑母版标题样式38优异的生产工艺是药品质量的重要保障•可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性•最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异38优良生产工艺可保障有效成分含量生物利用度杂质及残留物包装39小结静脉输液不溶性微粒直接影响输液的安全性小粒径不溶性微粒对机体影响更甚，特别是对微循环的影响产品质量与不溶性微粒数量密切相关减少静脉输液中不溶性微粒数量，尤其是小粒径微粒，可减少输液不良反应谢谢