严重创伤大出血的处理新策略—损伤控制性复苏(李建国)

严重创伤大出血的处理新策略—损伤控制性复苏（李建国）近年来，损伤控制性复苏（damagecontrolresusucitation，DCR）的概念，已成为严重创伤复苏的一个热门话题。出血休克占创伤死亡的30%~40%，是创伤死亡的第一位的可预防原因。DCR就是针对创伤患者的大出血为治疗靶的新型复苏策略。一般文献中，大出血的定义为24h内失血达到1个血容量，或3h内失血达到血容量的50%。正常人的血液总量约相当于体重的7%~8%（或相当于每千克体重70~80ml），70kg个体的1个血容量大约为5000ml左右。可见大出血时，3h的失血量超过了2000ml。DCR策略来自于国外军事医学专家对近年来的严重战伤救治的经验总结。现代军事冲突所造成的创伤更为复杂和严重，使得传统的创伤复苏和外科手术处理方法受到挑战。在探讨新的抢救复苏策略和思路过程中，逐渐形成从受伤地点到外科手术与麻醉、以及重症治疗无缝连接的完整处理框架。在进入21世纪后的伊拉克和阿富汗战争中，美军服役人员战伤者中死亡率仅为10%，而在第一次海湾战争（1990年至1991年）和越南战争（1961年至1973年）中，战伤死亡率高达24%。近年来，在非战伤的日常创伤救治实践中，DCR的概念也得到认可和发展。致死三角DCR策略强调对创伤性凝血病的重视，以及对致死三角各方面的立即处理。致死三角包括低体温、酸中毒和凝血病，在严重创伤出血患者的并发症发生率和病死率中扮有重要作用。三者相互影响和促进，有人描述为血腥恶性循环。一、低体温严重创伤和大出血患者常发生体温低下，一般认为创伤后低体温是指患者中心体温35°C。导致创伤后低体温的原因包括体格检查或治疗使身体/体腔暴露于冷环境、输注冷的复苏液体、镇静剂或影响体温调节麻醉药的副作用等。此外出血性休克丧失正常的代谢和产热，进一步加重低体温。研究显示，低体温可通过多种机制影响凝血功能。低温降低凝血因子的酶活性，体温每降低1°C，凝血因子活性降低10%。低体温对血小板的激活和功能也有严重干扰。Kermode等的研究发现，体温30°C时，vonWillebran因子诱导的钙离子与血小板激活受体复合物的结合能力丧失。另有报道，在手术不能控制出血时，中心体温32°C的患者极少存活。二、代谢性酸中毒严重创伤患者发生代谢性酸中毒的主要原因，是继发于低血容量和组织低灌注的组织缺氧，进而因无氧代谢而乳酸生成增加。研究表明，代谢性酸中毒进一步加重凝血病。例如通过透视和扫描电镜观察显示，当PH7.4时，人血小板的内部结构和形状改变，从而影响血小板的聚集功能。另有研究通过凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）检测显示，在酸血症时内源性和外源性凝血通路的激活均下降。Martini等通过猪的模型研究证实，酸中毒不但影响凝血通路，还显著加快纤维蛋白原的降解速率。该研究还应用血栓弹力描述计测量显示，在酸性环境下，功能性凝血速度和强度均显著降低。三、凝血病一些观察性研究显示，大约1/4的创伤患者抵达急诊室之时，做任何复苏处理之前，便已经确立有早期凝血病。发生凝血病者病死率增加4倍。Macleod等观察到，创伤患者抵达医院的早期阶段，PT和APTT即显示异常；回归分析显示，PT和PTT异常均为创伤病死率的独立预示因子。Gonazlez等随后的工作也证实，严重损伤的患者入院时已经存在凝血病，平均国际标准化比值（INR）仅为1.8。传统上推测，凝血病是继发于液体复苏及血液稀释和低体温的直接结果。后来发现，创伤后凝血病的病理生理学机制较复杂。尽管血液稀释和低体温的确在凝血病形成中有一定作用，但目前认识到凝血病是多种因素相互作用的结果，包括大失血所致凝血因子消耗、酸中毒和纤维蛋白溶解等等。有两项前瞻性观察性研究显示，低灌注是早期创伤后凝血病的重要驱动因子。此外，机体的抗凝因素和高纤维蛋白溶解状态似乎均与凝血病相关。已经明确，严重创伤所导致的凝血功能紊乱与DIC完全不同，是机体针对创伤出血应激反应的重要组成部分，并被专门命名为创伤休克性急性凝血病。损伤控制性复苏的主要措施损害控制复苏策略致力于早期纠正致死三角的各个方面，整合了容许性低血压、止血性复苏和损伤控制性手术等主要环节。理论上讲，损害控制性复是动态和复杂的过程，通过外科手术、麻醉和重症医学等各专业医生之间的密切沟通和协作，多种治疗措施同时进行，以便遏制致死三角的恶性循环，达到挽救患者的生命的目的。一、容许性低血压通过积极的晶体液复苏来恢复正常的循环功能，在20世纪下半叶成为预防出血性休克的核心措施。人们关注的焦点是预防和及时纠正失血性休克，避免因氧输送中断和细胞缺血而发展为进行性器官功能障碍和衰竭。大量输注晶体液复苏的弊端逐渐显现，诸如干扰止血机制而最终增加失血量和病死率等。研究发现，积极的液体复苏可以通过多种机制造成出血增加和组织损害：①动脉和静脉压力升高，增加血管内静脉压而促进出血；②血压升高可推动新生的凝血块，造成再出血；③液体大量输注稀释血小板和凝血因子；④输注的液体改变了血液的黏滞和流变特性；⑤血液稀释导致氧运输能力下降，减少组织氧供等。于是提出，对于出血尚未得到有效控制的创伤患者，采取延迟的或限制液体输注的策略，容许在有限的短期时期内，任动脉血压和器官灌注压处于低于正常的水平，直至出血得到确定性控制。同时尽早进行控制出血为目的的干预。这就是所谓容许性低血压的概念，类似的提法有低血压性复苏、平衡复苏和延迟性复苏等。Bickell等于1994年发表了一项有标志意义的前瞻性随机研究。研究涉及598例躯干穿透伤患者，入院前收缩压≤90mmHg，进行随机分组。立即复苏组患者入院接受标准的积极晶体液输注治疗；延迟复苏组患者抵达后立即放置静脉导管，但在进入手术室前并不输注任何液体。结果显示，两组患者估计的平均失血量相似，但延迟复苏组患者的存活率显著改善（分别为70%和62%,P=0.04）。此外，延迟复苏组患者的术后并发症发生率更低（分别为23%和30%，P=0.08），平均住院时间更短。此研究的结果和方法均遭到众多批评，随后的研究者得出的结果也不尽一致。最新的支持证据来自Morrison等的研究，他们就纳入一项低血压复苏随机对照试验的首批90例患者进行了分析。患者均为出血性休克需紧急手术者，随机分为2组。低MAP组患者接受低血压性复苏策略，目标为MAP50mmHg；对照组（高MAP组）患者液体复苏的目标是MAP65mmHg。随访30d的结果显示，低MAP组患者手术期间接受的血液制品和静脉输液总量显著少于高MAP组患者；其术后早期阶段病死率显著降低，30d病死率呈降低趋势，但差异无统计学意义。此外低MAP组患者术后立即的凝血病发生率显著减少，死于凝血病相关性失血的患者也显著减少；在已发生凝血病患者中，低MAP组患者凝血病的严重程度更轻。作者认为，采取最低目标为MAP50mmHg的低血压复苏策略，对于创伤人群是安全的，研究结果提供了令人信服的证据，支持在创伤患者继续研究和采用低血压性复苏。总之，对于出血尚未控制的患者，尤其是躯干穿透伤的患者，采取容许性低血压策略可能更为恰当。因为穿透伤与钝性伤不同，往往伴有大血管损伤，极易发生出血不止或再出血。目前低血压性复苏策略已经写入美英军方的医疗条例，训练野战医生仅在伤员有明显器官灌注低下（表现为脉搏微弱或缺如、意识水平下降等）时，才进行液体输注。一些平民创伤实践指南，也指向谨慎的静脉输液。如更新后的欧洲大型创伤后出血指南建议，对无颅脑外伤的创伤初级阶段患者，以收缩压80~100mmHg为复苏目标，直至大出血停止。当然，总体而言低血压性复苏策略迄今尚缺乏非常有力的循证医学证据支持，关于其风险和益处的争论也尚无定论，还有许多不确定的疑点有待探讨。诸如：①创伤患者能够耐受的低血压安全下限究竟是多少；②能够耐受多长时间的低血压；③何种血压水平能够将凝血块推出已堵塞的血管；④是否因不同复苏液体、输注速率和伤口特性而异；⑤对钝性伤的作用如何。二、止血性复苏如上所述，许多严重创伤患者就诊时即已发生创伤性凝血病，故应该重视创伤早期凝血功能障碍的监测和处理，这有悖于传统的创伤复苏理念。美国外科学院的高级创伤生命支持（ATLS）培训项目明确提出，急性出血性休克标准治疗是先输注晶体液，然后输注浓缩红细胞（PRBCs），不鼓励常规使用血浆、血小板和冷沉淀血浆等含有凝血因子的血液制品。止血性复苏策略则主张：①以快速恢复正常凝血功能为核心；②增加新鲜冰冻血浆（FFP）和血小板等血液制品，甚至新鲜全血的输注比例；③减少晶体液的大量输注，以避免使已经缺乏的凝血因子进一步稀释；④积极止血性复苏与积极控制出血同等重要。止血性复苏的具体手段除输注新鲜冰冻血浆和血小板外，还包括应用重组因子Ⅶa、输注冷沉淀血浆、应用氨甲环酸和补充钙离子等。1.新鲜冰冻血浆显示增加新鲜冰冻血浆输注比例重要性的证据，来自Hirshberg等对休斯顿某医院一批创伤大出血患者计算机模拟分析。他们发现在大出血的早期即显示有PT延长。对于严重出血的患者，目前所依据的所有方案均低估了凝血因子稀释的严重程度。预防凝血病的关键是增加血浆和血小板的输注比例。理论计算的数据显示，若输注比例达到FFP:PRBCs=1:1.5和血小板:PRBCs=1:1.25，则有可能获得减少出血、减少输血需求和改善病死率等益处。随后发表了多项回顾性研究探讨了大量输血患者FFP:PRBC输注比例与病死率间的关系。例如，2007年Borgman等回顾性评估了某陆军战斗支持医院收治的264例大量输血患者。依据FFP:PRBC输注比例患者分为3组：低比例组（FFP:PRBC=1:8）、中比例组（FFP:PRBC=1:2.5）和高比例组（FFP:PRBC=1:1.4）。增加FFP比例使总体病死率降低非常显著，低、中、高三组分别为65%、34%和19%（P0.001）。同时作者观察到，出血病死率也依次降低，三组分别为92.5%、78%和37%；死亡发生的时间也相应延迟，三组分别为2、4和38h。病死率下降如此之显著，乃至仅需治疗2例即可挽救1例患者的生命。此后又有多项大样本的回顾性研究发表，其中包括平民创伤大出血资料的分析，均得出类似结果。Sperry等的研究是少有的一项多中心前瞻性队列分析，也支持高FFP:PRBC输注比例能够使患者获益的概念。患者为受伤后12h内需输PRBCs≥8单位者，分为高FFP:PRBC比例组（≥1:1.50）和低FFP:PRBC比例组（1:1.50）。结果显示，高比例组患者24h所需血液输注更少［分别为（16±9）单位和（22±17）单位，P=0.001］，且早期（24h）病死率组间差异有统计学意义。校正混淆因子后的病死率风险评估显示，高FFP:PRBC比例独立相关于病死率下降。陆续也有一些研究并没有能够重复以上阳性结果，故何种血液制品比例输注改善患者存活的问题尚未完全明确。对预计需要大输血的患者，目前美英国军方实践是按1：1比例给予FFP和PRBC。但是多数目前的方案似乎采取Hirshberg等建议的比例。2.血小板基于与增加FFP输注比例的相同理由，人们也在评估此类患者增加血小板比例的效果。Holcomb等回顾性总结了466例接受大量输血的创伤患者，依据所输注的FFP及血小板与PRBC的比例高低，分为4组进行分析。与低FFP:PRBC（1:2）比例组比较，高FFP:PRBC比例组（≥1:2）改善30d存活率（分别为59.6%和40.4%，P0.01）；而增加血小板输注也能获得类似效果，与低血小板:PRBC（1:2）组比较，高血小板:PRBC比例组（≥1:2）患者的存活率也有改善（分别为59.9%和40.1%，P0.01）。将高血小板与PRBC比例和高血浆与PRBC比例的患者结合起来分析，显示可显著减少躯干出血发生率，6h、24d和30d存活率提高，非ICU留住日、无机械通气日和非住院日均有增加。作者认为，制定大量输血方案时应该以FFP:血小板:PRBC比例=1:1:1为目标。随后陆续发表的一些回顾性研究均证明，对