上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程2012级23研究生临床试验设计和统计2010

Clinicaltrialsareprobablytheareaofmedicalresearchwheretheintegrationofstatisticalideasandmethodologyhasbeenmostsuccessful.——DGAltman什么是“临床试验”？有计划的人类实验为了对治疗或干预的效力进行评价而设计比较各个组处理后的结局(可比)各个组中处理均在相同条件下进行(齐同）临床试验规范GoodClinicalPractice,GCP伦理学原则合法合理知情同意科学性原则对照、重复、随机化临床试验的基本要素被试因素受试对象试验效应被试因素药物与处方处方组成有效成分及其含量，质控指标及其含量药效指标与效应强度剂量-效应关系与对照药相比的等效剂量、有效剂量。效应与疗程的关系毒性指标与安全剂量受试对象1.受试对象的标准入选标准（eligibilitycriteria）纳入标准（inclusioncriteria）排除标准（exclusioncriteria）2.受试对象的控制（1）一致性：人——年龄、性别、病情、病程等（2）因素控制：生活环境、嗜好、试验辅助措施等试验效应1.主观指标和客观指标。2.定性指标和定量指标3.主要指标(primaryvariable)和次要指标(secondaryvariable)4.复合指标(compositevariable)5.全局指标(globalassessmentvariable)效应指标要求准确度(accuracy)或真实性(validity)——观察值与真实值的接近程度，受系统误差的影响。常用指标：灵敏度、特异度精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）——重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响。常用指标：Kappa值、一致百分率准确度与精密度准确度和精密度都好准确度差、精密度好准确度？、精密度差准确度和精密度都差研究设计的科学原则Designisthekeyofsuccess对照(control)随机(randomization)重复(replication)对照的作用对照的形式对照组设置的要求随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机重复的作用重复的次数临床试验中遇到问题不能预知结果(unpredictableoutcome)向均数回归(regressiontomean)霍桑效应(Howthorneeffect)对照组设置的要求对等除研究因素外，对照组具备与试验组对等的一切因素。同步对照组与研究试验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设任何一个对照组都是为相应的研究试验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。常用的对照空白(blank)对照安慰剂(placebo)对照标准(standard)对照实验(experiment)对照相互(mutual)对照自身对照其它：历史对照、文献对照随机化Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；随机化是统计分析的基础由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效系统误差----偏倚(bias)产生系统误差的常见原因-方向性仪器差异，方法差异，试剂差异条件差异，顺序差异，人为差异系统误差类型及其控制类型发生阶段控制选择偏倚设计随机化测量偏倚实施随机+盲法混杂偏倚分析分层随机随机的三个含义抽样随机－代表性每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。分组随机－均衡性每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。顺序随机－平衡顺序每个研究对象先后接受处理的机会相同。随机与随意随机：random随机会产生，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随便:casual随意又随机，主客性常用的随机化方法---简单随机化掷币法或投骰子法随机数字表法计算器随机数字将10例试验对象随机分配到甲、乙组中对象编号12345678910随机数字5972423631除以2的余数1112221211组别甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲试验组和对照组的最佳分配比例1:1不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。00.10.20.30.40.50.60.70.80.9150%60%70%80%90%100%把握度对比组的例数分配常用的随机化方法---分层(stratified)随机化分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等--均衡分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多分层随机化安排：各层做一张随机安排表，首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。常用的随机化方法---分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB常用的随机化方法---区组随机化同一区组（block）中各组例数相等区组大小（长度）是处理数的倍数区组大小可变：过小---容易预测；过大---中期分析时造成区组断裂不常用的随机化方法---动态随机化(Dynamicrandomization)定义：指在试验的过程中随机分组的概率根据一定的条件而变化的方法能有效地保证各试验组间例数和某些重要的预后因素在组间的分布接近一致。用于样本量不是很大，需要考虑基线和预后因素缺点:分配过程复杂化;产生选择性偏倚双盲试验随机化和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。定义：研究者、受试者都不知道受试者所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。盲法的优点对疗效和不良反应的评定更为客观(安慰剂组)。使试验更为科学。减少偏性双盲试验的困难伦理问题链霉素治疗肺结核。不能对对照者进行许多次注射。不可行：肿瘤化疗需要经常调节剂量。反应影响：赛尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便双盲的问题(1)剂量不同：如新药一次一片；对照药一次两片试验组：(新药+安慰剂)2对照组：对照药2用药次数不同：如新药一日一次；对照药一日两次试验组：新药1+安慰剂1对照组：对照药1+对照药1双盲的问题(2)---外形难以一致双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。即将部分新药作成对照药的形状，而部分对照药作成新药的形状。受试者轮流服用两种药物。试验组：新药，对照药样的安慰剂对照组：对照药，新药样的安慰剂有时会使用药计划较难实施，影响受试者的依从性双盲的问题双盲试验的揭盲一级(代码)揭盲编码→AB,进行统计分析二级(全部)揭盲AB→药名,进行临床总结部分盲如评定是否客观非常重要时，可采用盲法评定。由两名不知情研究者对受试者结果分别评定。重复的作用避免偶然性，提高试验的可靠性！整个试验本身的重复（重复试验）保证试验结论的可靠性多个研究对象的重复(重复测量)避免个别误为普遍现象同一研究对象的重复(重复取样)提高测量精度样本含量1.资料性质：量—少，数—多2.误差大小：小—少，大—多3.均衡好坏：好—少，坏—多4.效应强弱：强—少，弱—多5.干扰因素：少—少，多—多临床研究重复例数的规定1.法规要求2.判断有效性的统计原则:置信度1-α,把握度1-β,既往信息(率,均数,SD)3.判断安全性的统计原则：例数应足以发现1%及0.1%的不良反应4.每个中心新药组不少于规定例数有退出病例时,如何保证例数又不破盲1.短疗程用递补信封有二个递补号药盒,置同样药物.2.长疗程用增加例数加20%,全部做完,不可任意取舍例数虽不等,但均不少于规定要求Adistinctivefunctionofstatisticsisthis:itenablesthescientisttomakeanumericalevaluationoftheuncertaintyofhisconclusion.--Snedecor(1950)数据处理和统计分析的原则临床试验的数据表达取舍方式：四舍六入，逢五取偶有效数字：前零无用，后零有效计量资料：均数标准差、均数标准误计数资料：百分率、百分比缺失值（missingvalue）和离群值（outliner)统计基本方法T检验,卡方检验,Ridit检验(W-M-W秩和检验,等级检验),方差分析1)计量资料方差不齐Cohran-Cox法,Satterthwaite法时序资料对应点t检验,AUC,Tmax,Cmax,治疗窗分析正态检验Shapiro-WilkW法,D法期中检查重复显著性检验多中心研究一致性检验,方差分析,中心间差异2)计数资料多中心研究CMH-Q检验,卡值检验3)等级资料Ridit,CMH计量数据t检验的注意事项1)离群数据按专业决定取舍.并非一定舍去2)方差不齐用校正的t值法(t’值法)3)不定值数据用非参(秩和,序值,W-M-W法)4)偏态数据最好用数据转换(对数或倒数)也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)5)时间资料如有偏态,按上述偏态数据处理6)时序性资料用各时段变化率作两组t检验加有效时间窗(EW)或峰值,峰时加曲线下面积法(AUC)或协方差AUC时间变化率时序资料的治疗窗分析369121518计数数据卡方法应注意的问题常用卡方2×2检验（四格表法）使用前应注意：1)%的数据并非一定是计数数据(归档数据)用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据2)总例数30例时Yates连续性校正卡方检验3)四格表某格例数5例时Fisher确切概率检验4)基线效应问题变化率,变化值,增分率减分率变化等级（降1，2...数）5)变化情况问题四种情况:正正,正异,异异,异正复常率,转阴率=异正/(异正+异异)转异率,反跳率=正异/(正正+正异)等级资料1等级划分以4级较为合适痊愈(临控),显效,进步,无效完全缓解,部分缓解,稳定,无效恶化总有效率=（痊愈/临控+显效）/总观察数2资料类型双向无序、单向有序、双向有序卡方3分析方法简单等级计分常有偏态,应注意如:00000001120.4±0.7等级资料应作等级序值法或Ridit法，CMH法临床试验的四种检验差异性检验(双侧,)TR或RT即以前常用的t检验,卡方检验等等效性检验(双向单侧)T在R±δ范围内非劣性检验(单向单侧)TR-δ优效性检验(单向单侧)TR+δ(阳性药)TA+Δ(安慰剂Δδ)显著性检验－P值反映两组差别有无统计学意义，并不表示差别大小。差别无显著统计学意义，并不表明两组作用相等。数据较集中或波动很小时,易致P0.05,应分析:数据是否在正常范围内,均数差异有无临床价值,均数绝对值的临床意义,数据波动是否过小统计结论有显著意义时统计结论无显著意义时数据波动大或例数少时,易致P0.05,应分析:两组超出正常范围的异常值发生率异常程度及其临床后果变异系数(标准差/均数)过大该指标的样本数较少统计结论与专业结论1)统计结论从统计角度考虑有时按临床某定值计算有效率更有临床意义差异虽显著,但均在正常范围,则临床意义不大2)专业结论从临床综合考虑注意数据实际大小,差别大小,与正常的差距综合考虑有效性,安全性及其它特点结论的力量Experimentaldata结果可以说“说明”Cross-sectionaldata结果可以说“提示”Prospectivedata结果可以说“表明”手指很重要，所指更重要