一生物学

肺癌陆相杨一.生物学1.定义一般来说，肺癌主要分两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）T和小细胞肺癌（SCLC）。非小细胞肺癌又分为三种主要组织学类型：鳞状细胞癌，腺癌和大细胞癌。肺癌的这种分类方法是非常重要的，因为这两种肺癌的治疗方法不同。小细胞癌在就诊时，往往已有转移，因此需要全身法疗。小细胞肺癌对化疗非常敏感，尽管在法疗的第一年内大部分患者全出现复发，对局限性的非小细胞癌局部瘤灶的法疗，通常采用手术切除或放射法疗。它们对化疗敏感性差，外科手术切除是首选的方法。本章题目之一就是讨论各型肺癌自然病程和对法疗反应不同的生物学基础2.历史回顾原发性肺癌在1930年前是一种少见的癌症，此后肺癌发病率开始明显增加，迄今不见减。现在肺癌是常见的死亡原因，男女都一样。Hoover（1978）指出，60多年以Muller、Ochsner和DeBakey最先提出了肺癌的发病率可能与吸烟呈正相关。。从最初接触烟草的致癌因素到发展为临床肺癌之间，需要很长时间，这说明恶性的演变过程需要多个阶段。二.流行病学1.历史回顾19世纪，肺癌是一种罕见的疾病。本世纪的绝大部分时间里，整个世界男性肺癌发病率和死亡率一直在增加。2.肺癌与主动吸烟⑴被动吸烟。⑵氡的污染。⑶饮食习惯。⑷职业因素。⑸空气污染。⑹肺癌的家族因素及遗传作用。三.病理学1.定义肺的良性和恶性肿瘤多种多样，也是人们最感兴趣的肿瘤之一。大约95%的肺肿瘤是恶性的，绝大多数可分为4个主要组织类型：①鳞状细胞癌，②腺癌，③大细胞癌，④小细胞癌。2.鳞状细胞癌鳞状细胞（皮表样）癌曾经是肺癌最常见的类型，可能占全部肺癌的一半，虽然近75年里，每年肺癌的总数都显著地增多，但是，鳞状细胞癌增加的速度不如腺癌增加的快，至少近年来如此。3.腺癌腺癌和细支气管肺泡癌是肺癌中最多见者约占46%。世界卫生组织（WHO）将其分为4个亚型。4.大细胞（未分化）癌:大细胞未分化癌分为透明细胞癌和巨细胞癌，两者加在一起仅占本组的60%。其他多数大系列文献报告中其百分比还要高一些，不少这种肿瘤实际上为腺癌。这些肿瘤是未分化癌，有人认为它们是退行性发育的腺癌。然而，由于不了解它们的组织学起源，所以独立地划分为一类。5.小细胞癌小细胞癌几乎占全部原发性肺癌的20%。。6.结论：人类肺癌的多样性反映了肺的组织成分十分复杂,大部分肺癌或者说95%起源于支气管基底上皮细胞和粘膜下层的腺体。四.诊断和分期1.临床表现95%的肺癌病人在就诊时都有临床症状，其中27%患者的症状继发于原发肿瘤，32%有转移症状，34%有全身症状（精神不佳，体重减轻及厌食，Carbone等，1970）。因此，当症状出现时，较多患者已经存在全身转移，而且不能再手术，仅有5%或更少患者无症状而胸部X线发现异常，极少数隐性肺癌患者胸片正常⑴肺部表现肺部症状源于原发肿瘤对支气管和（或）肺的浸闰程度。a.咳嗽：咳嗽是由于支气管受到刺激，这是常见的肺部症状，大约75%的患者有咳嗽（Cromartie等，1980），起初是慢性吸烟引起咳嗽（对吸烟者而言），这种咳嗽持续并越来越来重，最后是肿瘤本身引起显著的咳嗽，这种咳嗽是由于感染或支气管受压（腔内或倥外受压）所引起。b.呼吸困难：呼吸困难是第二个最常见的肺部症状。约占患者的50%~60%（Cromartie等，1980）。中心型肺癌呼吸困难是由于支气管部分或完全受阻引起，同时还可以有肺腔积液或淋巴转移所致。c.喘鸣：近端支气管阻塞超过50%时，可出现喘鸣。d.咯血25%~40%的肺癌患者有咯血，通常为单纯的痰中带血。咯血者，几乎全部为中心型肺癌。咯血是因为肺肿瘤变性坏死或支气管受侵溃疡形成所致。大咯血者少见。e.肺部炎症症状肺部炎症症状表现为支气管炎、肺不张或阻塞后肺炎。发生阻塞后肺不张和（或）阻塞性肺炎时，可表现多种症状：咳嗽、多痰、发烧和胸膜性胸痛（由肺部炎症侵及壁层胸膜引起）。f.肺脓疡肺脓疡继发于坏死的肿瘤腔由感染或阻塞后肺炎，多发生在鳞状细胞癌和未分化大细胞癌。⑵非肺的胸部表现：当原发肿瘤侵及邻近的器官（胸壁、膈肌、心包、喉返神经、上腔静脉或食管）或因肿大淋巴结压迫某一器官（即上腔静脉）就会出现特殊的症状和体征图。a.膈肌受侵：膈肌受侵可导致膈肌功能紊乱，活动时呼吸困难和（或）胸腔积液。膈肌广泛的淋巴管网受累可以引起早期淋巴结转移。更常见的是胸腔积液，导致呼吸困难。b.胸壁受侵：胸壁受侵是肿瘤浸润到壁层胸膜面，进而侵及肋间肌、肋骨和神经血管束，多发生在周围型腺癌。当肿瘤侵及肋骨和（或）肋间肌，呈局限性持续性疼痛。肺尖部肿瘤（肺上沟瘤）扩展到胸廓出口可引起独特的综合征。肩痛（肋骨和肌肉直接受累），神经根性的臂痛和Horner综合征（单侧眼下陷、眼睑下垂、瞳孔缩小及面部无汗症），全部症状组合一起，称之为Pancoast综合征。喉返神经受侵可导致声音变化，其程度从微妙的音质改变到明显的声音嘶哑。c.心包受侵：心包受侵可能出现良性或恶性心包积液，偶尔合并心包填塞。心包填塞通常出现轻度呼吸困难和不同以往的心律失常（窦性心动过速或心房纤颤）。X线、超声心动图可最后确诊证实。d.食管受侵：食管受侵很少见，出现吞咽困难，主要发生于外在性食管受压，e.上腔静脉综合征：上腔静脉综合征是由于右上叶肺癌直接侵犯上腔静脉或更常见的是肿大转移的淋巴结压迫上腔静脉所致。3.肺外综合征a.肥大性肺性骨关节病，b.抗利尿激素分泌异常综合征：其症状包括食欲不振，恶心、呕吐和进行性加重低钠血症，神经功能紊乱。c.肌病和神经综合征：神经肌病是肺癌最常见的肺外综合征。表现为神经肌肉无力，其中小细胞肺癌占56%，鳞癌占22%，大细胞肺癌16%，腺癌为5%。⑷.转移性症状a.中枢神经系统转移。b.骨转移。c.肝和肾上腺转移。d.皮肤和软组织转移。新的国际分期系统是根据1986年制定的肿瘤分级和淋巴结状态的TNM分期系统，在此后为全世界广泛采纳。新的国际分期系统：TNM分期原发肿瘤（T）TX：肿瘤是由于支气管肺的分泌物中恶性细胞所证实，但X线胸片和支气管镜检查未见肿瘤或因再治疗分期无肿瘤存在。TO：无原发肿瘤。Tis：原位癌。T1：肿瘤最大直径为3.0cm或小于3.0cm，由肺实质或脏层胸膜包绕。支气管镜活检时未见肿瘤侵及支气管近端。T2：肿瘤最大直径大于3.0，或不论肿瘤大小，只要侵及脏层胸膜或偶见肺不张，或阻塞性肺炎延伸至肺门区域。T3：不论肿瘤大小，只要肿瘤侵及胸壁、膈肌或纵隔胸膜、心包而未侵及心脏、大血管、气管和椎体或主支气管内肿瘤距隆突2.0cm而未侵及隆突。T4：不论肿瘤大小而侵及纵隔、心脏、大血管、食管、气管或椎体或有恶性胸水。淋巴结受累（N）：N0：无区域淋巴结转移。N1：支气管周围淋巴结转移或同侧肺门区或两者均转移，包括直接侵及。N2：转移至对侧纵隔、肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌淋巴结有转移或转移锁骨上淋巴结。远处转移（M）M0：无（或不清楚）远处转移。M1：可见远处转移，特别是多处团长。3.物理检查：（1）物理检查首先估价患者的全身状况，患者是健康活跃还是体弱无力？有无体重下降和肌肉消耗？进一步检查口咽部，检查有无吸烟导致的其他肿瘤，检查项部和锁骨上区以发现有无淋巴结转移，检查双肺，确定有无实变，胸腔积液，或局限性胸壁疼痛；检查手指、足趾看有无杵状指（趾）。⑵痰细胞学：显微镜检查痰标本找肿瘤细胞是简单而有效的诊断技术。然而，随着支气管镜检查和针吸活检的应用，痰细胞学检查已较少使用，甚至已被遗忘。⑶胸部X线照片：高质量后前位和侧位胸部X线照片是诊断肺癌最主要的检查。它可提示胸水以及肺不张和肺实变。只有胸水的显微镜检查找到了恶性细胞才能确诊为恶性胸腔积液。⑷计算机断层摄影（CT）胸部CT，对于怀疑或已确诊的肺癌患者，可确定原发病灶的大小，有无良性特征（钙化、高密度等）与周围结构的相互关系及邻近组织的受累性况。然而，必须着重强调，没有确切的证据（即肋骨或椎体重破坏）不应当拒绝开胸探查手术。另外，还可以发现胸片上看不到的肺部结节、肺大泡、胸膜增厚或团块以及未发现的胸腔积液。上腹部的CT扫描，可以确定肝或肾上腺有无转移因此我们认为，胸部CT应常规包括上腹部。最后CT在肺癌诊断中最大的价值是可以发现有无纵隔淋巴结转移。目前的CT是最有效的无创性方法用于诊断纵隔淋巴结肿大⑸.纵隔放射性核素扫描：放射核素扫描由于缺乏特异性，所以对肺癌的诊断和分期作用不大。⑹.磁共振成像（MRI）：用MRI检查肺部病灶和纵隔淋巴结令人失望，一般并不比CT优越。然而，特殊部的肿瘤MRI还是有价值的。⑺.经胸针吸活检：对肺部肿块的诊断针吸活检是一种极好的手段。操作可在荧光屏或CT引导下进行。⑻.支气管镜检查：纤维支气管镜对怀疑或已确诊的肺癌患者是必须进行常规的检查。纤维支气管镜检查可观察近端的气管支气管直至二级支气管，偶尔可达第三级亚段支气管。支气管镜诊断肺癌可使用五种方法：a.直接活检；b.经支气管镜针吸活检；c.刷检；d.生理盐水灌洗（细胞学试验）和e.电视荧光屏引导下的经支气管活检、刷检、或f..经支气管镜针吸活检。通常使用2种以上方法联合使用可以提高诊断率。⑼.颈部纵隔镜检查颈部纵隔镜检查对上纵隔淋巴结的分期是最准确的方法（比开胸探查简单），正确使用这种方法有多种优点用于CT：①可以作出组织学诊断；②它可确定有无N2疾病并对淋巴结的分布进行精确的解刮分组；③确定肿物是否侵犯至淋巴结以外；④可以确定N3分期。因为纵隔淋巴结肿大影响治疗方法的制定，所以准确的分期是非常重要的。⑽.胸腔镜检查:最近，电视胸腔镜已用于肺癌的诊断和分期。用电视辅助胸腔镜这种微创手术，可以发现肺周围型病变，并进行活检或切除。⑾.开胸探查:开胸探查常用于肺癌的诊断和分期。然而应用低创性手段，不用开胸95%的肿瘤可以获得准确诊断和分期。尽管如此，仍有部分高度怀疑肺癌的患者在开胸探查前没有做出明确诊断。开胸探查时可以针吸活检，粗针活检或者更多地切取标本进行快速冰冻病理检查。以上所有方法均可获取组织标本，并由病理学家快速做出诊断。鉴别诊断（一）肺结核1、结核球易与周围型肺癌混淆。2、粟粒性肺结核易与弥漫型细支气管泡癌混淆。3、肺门淋巴结结核在X线片上肺门块影可能误诊为中央型肺癌应当指出，肺癌可以与肺结核合并存在。在抗结核药物治疗过程中肺部病灶未见好转，反而逐渐增大等情况时，都应引起对肺癌的高度怀疑，必须进一步作痰细胞学检查和支气管镜检查。（二）肺部炎症1、支气管肺炎：X线片上表现为不局限于一个肺段或肺叶，经抗菌药物治疗后，症状迅速消失。2、肺脓肿：肺脓肿在急性期有明显感染症状，痰量多，呈脓性，X线片上空洞壁较薄，内壁光滑。（三）肺部其他肿瘤1、肺部良性肿瘤2、支气管腺瘤诊断未能明确者宜尽早作剖胸探查术。3、纵隔淋巴肉瘤对放射疗法高度敏感，小剂量照射后即可见到块影缩小。治疗肺癌的治疗方法，主要有外科疗法、放射治疗和药物疗法，以及这三种方法的综合应用。近年来，免疫疗法用于临床尚处于探索阶段（一）手术疗法最主要和最有效疗法。手术疗法的目的，是彻底切除肺部原发癌肿病灶和局部的转移淋巴结，并尽可能保留健康的肺组织。手术禁忌证：1、胸外淋巴结转移；2、远处转移，如脑、骨、肝的转移；3、广泛肺门、纵隔淋巴结转移；4、胸膜转移，癌肿侵入胸壁和肋骨，虽然可以与病肺一起切除，但疗效不佳，肺切除术应慎重考虑；5、心、肺、肾功能障碍，全身情况差的病人。（二）放射疗法在各种类型的肺癌中，小细胞癌对放射疗法敏感性较高，鳞癌次之，腺癌和细支气管肺泡癌最低。（三）药物疗法1、化学疗法：有些分化程度低的肺癌，特别是小细胞癌，疗效较好。（四）免疫疗法1、特异性免疫疗法2、非特异性免疫疗法