《药品生产质量管理规范(2010年修订)》培训

《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）内容培训王慧艳★《药品生产质量管理规范（2010年修订）》于2011年1月17日经卫生部令第79号发布，自2011年3月起施行。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（简称药品GMP）是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。依法实行《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，是强化国家对药品生产监督管理措施之一，也是促进我国药品生产企业建立与国际标准接轨的质量管理体系、保证上市药品质量和走向国际市场的关键因素，更是我国制药产业健康发展的技术保证。★《药品生产质量管理规范》主要包含十四章、三百一十三条的内容；吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。•第一章总则（包含1-4条的内容）•第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。•第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预订用途的有组织、有计划的全部活动。•第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。•第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为•第二章质量管理（包含5-15条的内容）•主要包括质量管理原则、质量保证、质量控制、质量风险管理方面的内容。•第三章机构和人员（包含16-37条的内容）•主要包括实施原则、关键人员、培训、人员卫生方面的内容。•第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。•第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。•第四章厂房与设施（包含38-70条的内容）•主要包括实施原则、生产区、仓储区、质量控制区、辅助区方面的内容。•第五章设备（包含71-101条的内容）•主要包括实施原则、设计和安装、维护和维修、使用和清洁、校准、制药用水方面的内容。•第七十九条设备的维护和维修不得影响产品的质量。•第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。•第八十七条生产设备应当有明确的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。•第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。•第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表、以及用于记录和控制的设备、仪器。•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。•第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。•第九十九条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环、注射用水可采用70℃以上保温循环。•第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。•第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗、消毒，并有相应记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。•第六章物料与产品（包含102-137条的内容）•主要包括实施原则、原辅料、中间产品和待包装产品、包装材料、成品、其他方面的内容。•第七章确认和验证（包含138-149条的内容）•第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预订的目标：•（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预订用途和本规范的要求；•（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计的要求；•（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计的要求；•（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；•（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预订用途和注册要求的产品。•第八章文件管理（包含150-183条的内容）•主要包括实施原则、质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录方面的内容。•第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。•第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有的信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新眷写，则原有记录不得销毁，应当作为重新眷写记录的附页保存。•第九章生产管理（包含184-216条的内容）•主要包括实施原则、防止生产过程中的污染和交叉污染、生产操作、包装操作方面的内容。•第十章质量控制与质量保证（包含217-277条的内容）•主要包括质量控制实验室管理、物料和产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、纠正措施和预防措施、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉和不良反应报告方面的内容。•第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。•第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量的潜在影响的程度将变分类（如主要、次要变更）。•第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，管道偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。•第二百四十九条中指出企业根据偏差的性质、范围、对产品质量的潜在影响的程度将偏差分类（重大偏差、次要偏差）。•第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调处并采取纠正和预防措施。•第十一章委托生产和委托检验（包含278-292条的内容）•第十二章产品发运（包含293-305条的内容）•第十三章自检（包含306-309条的内容）•第十四章附则（包含310-313条的内容）《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的主要特点：•1、加强了药品生产质量管理体系建设，大力提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效的质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。•2、前面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。•3、细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。•4、进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加的生产环境在线检测的要求，提高了无菌药品质量保证水平。★纯化水水质要求制药用水概念：通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。（饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水）•制药用水的定义及水质要求和应用范围•饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。•纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的标准。•注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储存及分装。其质量应符合注射用水项下的规定•灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。•饮用水使用范围：药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。•纯化水使用范围：非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼液等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也作为非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。•注射用水使用范围：直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。注射用水可作为配制注射剂、滴眼液等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。•灭菌注射用水使用范围：用于灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。制药用水（通则）第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。无菌药品（附录）第四十九条无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。原料药（附录）第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水质量标准。中药制剂（附录）第三十一条中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。在《药品生产质量管理规范（2010年修订）》通则和附录中有如下要求：★《中华人民共和国药典》2010年版《中华人民共和国药典》2010年版（以下简称中国药典）已由卫生部2010年第5号公告颁布，自2010年10月1日起执行。中国药典包括凡例、正文及附录，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国家药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。《中国药典》2010年版纯化水检验项目及标准检验项目纯化水标准检验项目纯化水标准酸碱度符合规定易氧化物符合规定硝酸盐﹤0.000006％不挥发物1mg/100ml亚硝酸盐﹤0.000002％重金属﹤0.00001％氨﹤0.00003％微生物限度100个/ml电导率符合规定，不同温度有不同的规定值，例如：25℃﹤5.1µs/cm总有机碳﹤0.50mg/l纯化水检测指标中外药典对比表检验项目Ch.P2010EP6.7USP32性状无色的澄清液体；无臭，无味无色的澄清液体无色、无臭的澄清液体酸碱度应符合规定----------硝酸盐﹤0.000006％0.2ppm-----亚硝酸盐﹤0.000002％----------氨﹤0.00003％----------电导率应符合规定应符合规定应符合规定易氧化物总有机碳（﹤0.50mg/l）或易氧化物符合规定总有机碳（﹤0.50mg/l）或易氧化物符合规定总有机碳（﹤0.50mg/l）重金属﹤0.00001％﹤0.1ppm(药典规定：如果电导率符合注射用水的要求，此项可以不做)-----不挥发物﹤1mg/100ml----------微生物限度≤100个/ml----------纯化水温度与电导率对应表Ch.P2010和EP的电导率标准温度℃电导率µs/cm-1温度℃电导率µs/cm-