临床生物化学检验4 血浆脂蛋白及其代谢紊乱

第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂类概述脂蛋白代谢及其紊乱脂代谢紊乱与动脉粥样硬化临床血脂、脂蛋白和载脂蛋白测定脂蛋白的分类和组成脂蛋白与载脂蛋白正常脂蛋白代谢异常脂蛋白代谢动脉粥样硬化的发病机制致/抗动脉粥样硬化的脂蛋白代谢综合征血脂测定的标准化和血脂异常的防治脂蛋白受体脂酶与脂质转运蛋白血脂检查相关问题及血脂测定的标准化血脂检查的推荐对象血脂水平划分高脂血症的治疗第一节血浆脂类概述一、脂蛋白的组成与分类血浆脂蛋白定义指人血浆中的脂-蛋白质复合物，由蛋白质、甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯组成的。血浆脂蛋白可以把脂类(甘油三酯、磷脂、胆固醇)从一个器官运输到另一个器官。脂蛋白的简易结果图：脂蛋白表面为亲水性基团（PL、FFA、Apo），核心为疏水性基团（TG、CE）血浆脂蛋白的分类方法主要有电泳法和超速离心法：超速离心法——根据各种脂蛋白密度大小不一、漂浮速率不同而将脂蛋白进行分离。可分为：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）电泳法——根据各种脂蛋白所带电荷不同，在电场中迁移率不同，电泳图谱的位置差异而分类可分为：乳糜微粒（CM）、前β脂蛋白、宽β脂蛋白、β脂蛋白和α脂蛋白CMVLDLIDLLDLHDLLp(a)电泳位置原点前ββ-和前β之间βα前β主要载脂蛋白AIB100B100B100AI(a)，B100合成部位小肠粘膜细胞肝细胞血浆血浆肝肠、血浆肝细胞功能转运外源性TG转运内源性TG转运内源性TG、CE转运内源性CE逆向转运CE密度(kg/L)（由小到大）0.950.95~1.0061.006~1.0191.019~1.0631.063~1.019颗粒直径(nm)（由大到小）80~120030~8023~3518~255~12TG含量（由大到小）90%60%35%10%5%胆固醇含量（特殊）10%20%35%50%20%记忆方法：根据名称可认为高密度脂蛋白当然密度最高，颗粒最小，TG含量与脂蛋白密度成反比；注意胆固醇含量最高的是LDL而不是HDL。二、脂蛋白与载脂蛋白乳糜微粒（CM）由小肠粘膜细胞在吸收食物脂类（主要是甘油三酯）时合成，经乳糜导管，胸导管到血液。主要功能为运输外源性甘油三酯。极低密度脂蛋白（VLDL）由肝细胞合成的TG、Apo、PL、CE等在肝细胞内共同组成。VLDL被分泌入血后，其中的甘油三酯被水解，水解产物被肝外组织摄取利用。主要功能为运输肝合成的内源性甘油三酯。中间密度脂蛋白（IDL）为VLDL向LDL转化时的中间产物，胆固醇含量较VLDL高。低密度脂蛋白（LDL）在血浆中由VLDL转变而来的。血浆中的VLDL的甘油三酯进一步水解，最后颗粒中脂类主要为胆固醇酯，apoB100。肝及肝外组织的细胞膜表面广泛存在LDL受体，可特异识别并结合含apoB100的脂蛋白。当血浆中LDL与此受体结合后，通过一系列复杂的机制被摄入细胞进行代谢。主要功能为转运内源性胆固醇。高密度脂蛋白（HDL）由肝和小肠粘膜细胞合成的（以肝为主）。初合成后分泌入血称为新生HDL，它可接受外周血中的胆固醇并将其酯化，逐步转变为成熟HDL。成熟HDL可被肝细胞摄取利用。主要功能为从肝外组织将胆固醇转运到肝内进行代谢。脂蛋白（a）[Lp（a）]由肝脏产生，是一类独立的脂蛋白。生理功能尚不清楚。备注：掌握各类脂蛋白的基本代谢和作用。载脂蛋白定义及功能：血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白。基本功能是运载脂类物质及稳定脂蛋白的结构，某些载脂蛋白还有激活脂蛋白代谢酶、识别受体等功能。主要在肝(部分在小肠)合成，根据发现先后主要分A、B、C、D、E五类，各类又可细分几个亚类，以罗马数字表示。载脂蛋白是构成血浆脂蛋白的重要组分，赋予脂类以可溶的形式，而且在血浆脂蛋白代谢中起重要作用：(1)促进脂类运输；(2)调节酶活性；(3)引导血浆脂蛋白同细胞表面受体结合。人血浆主要载脂蛋白的特征载脂蛋白合成部位脂蛋白载体功能apoAⅠ肝、肠HDL,CM稳定HDL结构，LCAT辅因子，识别HDL受体apoAⅡ肝、肠HDL,CM激活HTGL，抑制LCAT，参与识别HDL受体A族apoAⅣ肝、肠HDL,CM参与脂肪吸收，胆固醇酯逆向转运，活化LCATapoB100肝VLDL,IDL，LDL转运TG、TC，识别LDL受体B族apoB48肠CM促进肠CM形成，转运外源TGapoCⅠ肝CM，VLDL,HDL激活LCAT、LPLapoCⅡ肝CM，VLDL,HDL激活LCAT、LPLC族apoCⅢ肝CM，VLDL,HDL抑制ApoCII激活LPLapoD肝HDL逆转运胆固醇酯apoE肝CM，VLDL,HDL促进CM残粒和IDL的摄取apo(a)肝Lp(a)抑制纤维蛋白溶解酶活性备注：注意apoB48的特殊性，在肠道合成，其载脂蛋白为CM。载脂蛋白基因结构的共同特点：除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外，Apo的共同特点是含有三个内含子和四个外显子，内含子插入外显子的位置大致相同，基本上按照生理功能的不同，将其加以分隔。上述载脂蛋白基因结构相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即ApoCI基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。三、脂蛋白受体脂蛋白受体是位于细胞膜上能与脂蛋白结合的蛋白质。目前研究最详尽的是LDL受体，其次是清道夫受体，再就是VLDL受体。脂蛋白受体在决定脂类代谢途径、参与脂类代谢、调节血浆脂蛋白水平等方面起重要的作用。基本结构分布配体功能LDL受体（apoB/E受体）配体结合结构域EGF前体结构域糖基结构域跨膜结构域胞液结构域肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等ApoB100ApoE结合LDL（主要），VLDL、β-VLDL、LDL残粒，使细胞从所摄取的脂蛋白中获得脂质（主要为胆固醇）VLDL受体同上脂肪细胞、心肌、骨骼肌等（肝内基本没有）ApoE结合VLDL、β-VLDL、VLDL残粒等清道夫受体N-端胞质域跨膜域间隔域α-螺旋卷曲域胶原蛋白样域C-端侧特异域胎盘、肝、脾等单核吞噬细胞系统多阴离子化合物可能在粥样斑块形成、清除细胞外液中的修饰LDL（ox-LDL）和血管过多脂质和病菌毒素等方面有关备注：多阴离子化合物包括①乙酰化或氧化等修饰的LDL；②多聚次黄嘌吟核苷酸，多聚鸟嘌吟核苷酸；③多糖如硫酸右旋糖酐；④某些磷脂，如丝氨酸磷脂，但卵磷脂不是配体；⑤细菌脂多糖，如内毒素等。其中LDL受体途径受到细胞内游离胆固醇含量的反馈调节。激活内质网脂酰基CoA胆固醇酰转移酶（ACAT），使游离胆固醇在胞质内酯化成胆固醇酯贮存抑制LDL受体基因的表达，减少LDL受体的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDL受体减少的调节过程称为下调细胞内游离胆固醇浓度下降抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成细胞内游离胆固醇浓度升高四、脂酶与脂质转运蛋白脂蛋白脂肪酶LPL存在于全身毛细血管内皮细胞表面的LPL受体上，由肝素释放入血。功能为水解CM和VLDL中的TG，形成小分子脂蛋白残粒肝脂酶HL存在于肝脏和肾上腺血管内皮细胞中，由肝素释放入血。功能为水解VLDL残粒中的TG，参与IDL向LDL转化脂酶卵磷脂胆固醇酯酰转移酶LCAT存在于血液循环，由肝脏合成，以游离或与脂蛋白结合的形式存在。功能为使新生HDL转变为成熟HDL胆固醇酯转运蛋白CETP可将LCAT催化生成的CE由HDL转移至VLDL、IDL和LDL中，决定HDL和LDL质和量的变化，在胆固醇逆转运中起重要作用磷脂转运蛋白PTP促进磷脂由CM、VLDL转移至HDL脂质转运蛋白微粒体甘油三酯转运蛋白MTP参与富含TG的VLDL和CM的组装和分泌第二节脂蛋白代谢及其紊乱一、正常脂蛋白代谢脂代谢是指人体摄入的大部分脂肪经胆汁乳化成小颗粒，胰腺和小肠内分泌的脂肪酶将脂肪里的脂肪酸分解成游离脂肪酸和甘油单酯。水解后的小分子，如甘油、短链和中链脂肪酸，被小肠吸收进入血液。甘油单脂和长链脂肪酸被吸收后，先在小肠细胞中重新合成甘油三酯，并和磷脂、胆固醇和蛋白质形成乳糜微粒，由淋巴系统进入血液循环。HDL胆汁提供apoCⅡ、aopE食物中的脂肪在小肠吸收并合成初级CM成熟CMCM残粒LPL水解MG末梢组织脂酶合成LCATLCATHDL新生HDLHDL3HDL2提供FC合成CE提供FC合成CE合成CETG肝脏TGCECETGCETG合成LPL、apoCⅡHLVLDLVLDL残粒（IDL）LDLCETPLDLR残粒受体肝脏1、食物中的脂肪在小肠吸收并合成初级CM，在转化为成熟CM，成熟CM中MG在LPL作用下水解，成熟CM转化为CM残粒，后者通过肝脏残粒受体代谢；2、肝脏合成VLDL将脂类向外周组织转运，VLDL在LPL、apoCⅡ等作用下，转化为VLDL残粒（IDL），后者在HL作用下生成LDL，通过LDLR途径在外周组织代谢；3、肝脏和小肠可合成HDL，通过摄取VLDL、CM中的TG并转移出CE，转化为新生HDL，然后接受末梢组织提供FC，在LCAT作用下将FC转化为CE进入HDL内部，生成HDL3，然后接受外周组织细胞膜FC，在LCAT作用下将FC转化为CE进入HDL内部，生成HDL2，一™部分经肝受体摄取，另一部分在CETP作用下，摄取VLDL、LDL中的TG并转移出CE，以VLDL、LDL形式经肝脏摄取，最终使末梢组织的游离胆固醇运送到肝脏。二、异常脂蛋白代谢高脂血症是指血浆中胆固醇和/或TG水平升高。（一）高脂血症分型1、根据是否继发于全身性疾病分型：原发性高脂血症由于遗传因素或后天的饮食习惯、生活方式及其他自然环境所引起继发性高脂血症由于某些全身性疾病或药物所致脂质代谢紊乱。疾病：GM、甲减、肾综、肝胆阻塞、胰腺炎、SLE；药物：利尿剂、β受体阻滞剂、口服避孕药2、WHO分型法将高脂血症分为五型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb两型。高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法，并不提示特定的疾病，分型有助于临床选择治疗对策。3、简易分型高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症（二）低脂蛋白血症血清TC在3.3mmol/l以下，或TG在0.45mmol/l以下，或LDL-C在2.1mmol/l以下者，属于低脂蛋白血症。第三节脂代谢紊乱与动脉粥样硬化一、动脉粥样硬化（AS）的发生机制AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。AS主要损伤动脉内膜，凡能增加动脉壁胆固醇内流和沉积的脂蛋白如LDL、β-VLDL、oxLDL等，是致AS的因素；凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL，具有抗AS性作用，称之为抗AS性因素。二、致/抗动脉粥样硬化的脂蛋白脂蛋白残粒（CM残粒、VLDL残粒）由CM和VLDL经LPL水解生成，转变成富含CE和ApoE的颗粒沉积于血管壁。Ⅲ型高脂血症中肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变成β-VLDL，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起AS的增强作用。小而密的LDL（B型LDL）不易通过LDL受体途径从循环中清除，在血浆中停留，容易被氧化，并被巨噬细胞摄取，促进AS发生。变性LDL包括:乙酰LDL、氧化LDL、糖化LDL其中乙酰LDL可激活巨噬细胞，使去摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞，促进AS形成。氧化LDL通过清道夫受体途径，使巨噬细胞内胆固醇大量堆积形成泡沫细胞。Lp（a）机制复杂HDL1、胆固醇的逆向转运2、阻止LDL的氧化3、抑制内皮细胞功能4、减少血小板聚集5、提高纤维蛋白原溶解作用6、减少炎症三、代谢综合征高TG血症低HDL-C血症代谢综合征高血压高胰岛素血症代谢综合征的诊断：以下四项指标中任两项TG水平升高＞150mg/dl(1.7mmol/L)或已接受相应治疗低HDL-C水平降低男性＜40mg/dl(0.9mmol/L)女性＜50mg/dl(1.1mmol/L)或已接受相应治疗空