[病理生理学]案例版发热.

第六章发热病理生理学教研室掌握发热、EP概念;发热的发病机制熟悉发热激活物、EP种类、时相及代谢特点。了解发热防治的病理生理学基础大纲要点第一节概述发热不是独立疾病，而是多种疾病所共有病理过程和临床表现(包括体温升高、免疫和诸多生理功能的改变等);是疾病重要信号。一、正常体温的相关概念正常成人体温维持在37℃，一昼夜上下波动不超过1℃人体温度存在性别、年龄差异。正常体温：腋窝36.0—37.0舌下36.3—37.2直肠36.5—37.7散热产热体温是在体温调节中枢的调控下实现高级中枢视前区下丘脑前部(POAH)次级中枢延髓、脊髓正常体温的调节过程：正常体温调节℃T37℃体温恒定散热（汗腺、皮肤血管、呼吸）产热（骨骼肌、肝、甲状腺、肾上腺）POAH37℃温度感受器传入N传出N传出N(0.5C)过热(被动性体温升高)体温调定点生理性体温病理性体温发热(调节性体温升高)体温＝调定点体温升高月经前期剧烈运动应激、精神紧张体温升高=发热？发热的概念（Fever)致热源体温调定点上移调节性体温升高（0.5℃）过热(Hyperthermia)癫痫大发作、甲亢、全麻药中暑，汗腺缺乏症下丘脑损伤出血，炎症产热过度散热障碍体温调节中枢功能障碍被动性体温升高体温调定点由于体温调节障碍、或散热障碍、及产热器官功能异常等，体温调节机构不能将体温控制在与调定点相适应的水平上，这类体温升高称为过热，是被动性体温升高第二节病因和发病机制(Causesandmechanisms)发热激活物产EP细胞EP体温调定点上移产热↑散热↓体温升高一、发热激活物凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质称为发热激活物,包括外源性致热原（exogenouspyrogen）和某些体内产物。微生物---外源性致热原来自体外的发热激活物细菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌病毒真菌螺旋体疟原虫（1）革兰阴性菌大肠杆菌淋球菌致热成分：全菌体、内毒素(ET)，脂多糖(LPS)细菌葡萄球菌链球菌白喉杆菌致热成分：全菌体，外毒素可溶性外菌素致热外毒素白喉毒素（2）革兰阳性菌细菌内毒素、外毒素的比较种类外毒素内毒素来源G+及部分G-存在部位活菌分泌或细菌溶解散出细胞壁成分、细菌裂解后释出化学成分蛋白质脂多糖稳定性差、60～80℃30m破坏好、160℃2～4h破坏毒性作用强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等抗原性强，能刺激机体形成抗毒素弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用G-致热成分：全菌体、肽聚糖、多糖、蛋白质（3）分枝杆菌结核分枝杆菌病毒致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素流感病毒SARSsevereacuterespiratorysyndrome甲型H1N1流感病毒真菌致热成分：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质口腔白色念珠菌感染白色念珠菌螺旋体致热成分：代谢裂解成分和外毒素钩端螺旋体梅毒螺旋体疟原虫致热成分：裂殖子和疟色素间日疟原虫疟原虫的裂殖子、抗原抗体复合物2、制热性类固醇-本胆烷醇酮3、致炎物和炎症灶激活物—硅酸盐结晶和尿酸盐结晶发热感染性发热由病原微生物引起50-60%非感染性发热由病原微生物以外因素引起二.内生致热原（Endogenouspyrogen,EP）Concept:产EP的细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。发热激活物IL-1TNFINFIL-6MIP-1EPs单核/巨噬细胞淋巴、内皮、成纤维、神经胶质细胞其它：表皮角化细胞角膜上皮细胞肿瘤细胞（二）EP的种类TNFIFNIL-6MIP-1性质：多肽类物质，分子量小,受体广泛分布于脑内不耐热，70C30min灭活，致热性强产生的细胞：单核-巨噬、内皮细胞、肿瘤细胞等两种亚型：IL-1和IL-1致热特点：①阻断剂为水杨酸钠;②大剂量应用时产生双相热;③无耐受性,反复注射不产生耐受性.白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）支持依据冷敏神经元放电频率↑①微电泳法：提纯IL-1POAH热敏神经元放电频率↓散热↓产热↑T↑③IL-1给鼠、兔iv发热小剂量单相热大剂量双相热②ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1时间体温单相热双相热单相热：直接作用于体温调节中枢；双相热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，第二峰产生另一种物质作用于体温调节中枢。性质：具有抗病毒、抗肿瘤蛋白质，不耐热，600C40min失活；产生细胞：T-淋巴细胞、NK细胞等;亚型：多种，IFN和IFN与发热有关;致热特点：干扰素（interferon,IFN）①单相热，反复注射产生耐受。②是细胞对病毒感染的反应产物，可能是病毒感染引起发热的重要EP。支持依据①IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；②可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。性质：小分子蛋白，不耐热，700C30min失活产生细胞：巨噬细胞和淋巴细胞等两种亚型：TNF-和TNF-致热特点：肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）①作用较强，可被布洛芬阻断②小剂量→单相热;大剂量→双相热③TNF在体内外均能刺激IL-1的产生支持依据①TNFiv→发热②脑室内注射→发热，并伴有PGE↑性质：184个氨基酸组成的蛋白质;产生细胞：单核、内皮、成纤维等多种细胞;致热特点：较弱,可被环氧化酶抑制剂阻断。白细胞介素-6（IL-6）支持依据①IL-6能引起各种动物的发热反应；②iv或脑室内注射IL-6T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻断;③动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性↑;④用IL-1β抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的↑.为一种肝素-结合蛋白。皮下注射此因子能引起炎症反应及发热反应。巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）(LPS)LBPSignaltransductionEP:LI-1、TNF、LI-6、INF产Epcell:内皮细胞上皮细胞(血清中LPS结合蛋白)脂多糖基因转录,EP表达激活NF-κB(二)内生致热原的生成和释放LPS-sCD14启动基因转录,EP表达mCD14产Epcell:单核/巨噬细胞体温下丘脑体温调节中枢体温调定点？产EP细胞发热激活物EP三、致热信号传入中枢的途径在血脑屏障的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。经血脑屏障直接进入通过下丘脑终板血管器(OVLT)：①OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap，对大分子物质有较大的通透性；②EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合产生发热介质POAH发热③EP作用于巨噬细胞→释放介质→神经元→突触接触→POAH神经元依据：①切断膈下迷走神经后腹腔注射IL-1或ivLPS不再引起发热；②肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。通过刺激迷走神经将信息传到中枢正调节中枢负调节中枢视前区-下丘脑前部(POAH)冷敏神经元兴奋产热热敏神经元兴奋散热中杏仁核(MAN)，腹中膈(VSA)弓状核体温调节中枢四、EP引起“调定点”上移的机制，为什么？机体存在一个负反馈调节机制（NegativeFeed-BackMechanism),阻止体温无限上升。这种发热时体温上升的高度被限制在一个特定范围内的现象称之热限（febrileceiling）。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。能否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有一个潜伏期，提示EP需要通过一定作用方式才能引起发热。EP调定点上移神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。产EP细胞发热激活物EP体温Setpoint神经元调定点中枢介质、VSA中心体温＋－(PGE)PGE注入动物脑室引起发热，潜伏期比EP短EP诱导发热期间，动物CSF中PGE水平升高PGE合成抑制剂解热的同时也降低了CSF中PGE水平Na＋/Ca2＋比值脑室内灌注Na＋升高体温，Ca2＋降低体温EP先引起体温中枢内Na＋/Ca2＋比值升高，促使体温调定点上移降钙剂体温↑,cAMP↑EP下丘脑Na+/Ca2+→cAMP增加→调定点上移.正调节介质环磷酸腺苷(cAMP)②磷酸二酯酶（PDE）抑制剂--茶碱能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应；PDE激活剂--尼克酸则有相反的效应；③ET、病毒、EP及PGE诱导的发热，CNF中cAMP↑高温引起的过热，CNF中cAMP无改变AMPcAMP5AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶①给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。•中枢注入CRH脑温，结肠温；•IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释CRH；•I