β内酰胺酶抑制剂的临床应用.

β内酰胺酶抑制剂的临床应用Page2概念发展历史及进程分类介绍临床应用最新进展参考文献β-内酰胺酶抑制剂•病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。•β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。4219771990发展历史及进程19691克拉维酸是从链霉菌的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成3哌拉西林他唑巴坦上市1980'β-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制80年代日本大鹏公司合成了他唑巴坦Ⅰ型•主要底物是头孢菌素类•由染色体突变介导目前分离合成的β-内酰胺酶抑制剂对它无效•肠杆菌属、不动杆菌属、假单孢菌属、流感嗜血杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产等。Ⅱ型•由染色体突变介导•主要水解底物是青霉素类•β-内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴坦等）对其有效，•产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌属及假单孢菌属等。Ⅲ型•由肠杆菌属产生，属质粒介导。•对β-内酰胺酶抑制剂敏感。•水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。Ⅳ型•Ⅳ型由肠杆菌属产生•为染色体介导•对β-内酰胺酶抑制剂敏感，•主要水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。Ⅴ型•由肠杆菌属产生，为质粒介导的•β-内酰胺酶抑制剂对其有效，主要水解底物是异恶吐青霉素类。•注：超广谱酶是质粒介导的β-内酰胺酶。按作用分为三类（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；（2）不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。克拉维酸克拉维酸•克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β内酰胺酶，是第一个应用于临床的β内酰胺酶抑制剂。•当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低.•抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。[3]•其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶。•本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。•对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。主要品种•替卡西林克拉维酸（3:1）•用于产酶肠杆科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌等感染；•阿莫西林克拉维酸钾•（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1）•在胃酸中稳定，主要分布在细胞外液，在尿中的药物浓度较高，对耐氨苄西林和阿莫西林的产β-内酰胺酶菌株作用较强，主要用于产酶耐药菌引起的轻中度感染。舒巴坦•舒巴坦属于青霉烷砜类的β内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种β内酰胺类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。•不可逆的、竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过竞争β-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。•由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。•舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。•是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。主要品种•氨苄西林+舒巴坦（1:1,2:1）•两者协同作用使β-内酰胺酶钝化，抗菌效力增强，常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡他莫拉菌、产酶肠杆菌、厌氧菌所致各种感染。•阿莫西林+舒巴坦（2:1）•抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，同时促发细菌自溶系统，使菌体崩解主要品种•哌拉西林+舒巴坦（4:1）•血、尿及组织浓度高，适用于同时患有多发疾病预后不良的耐药菌感染。•美洛西林+舒巴坦（4:1）•对严重耐药菌感染的临床疗效与头孢吡肟相当，在治疗胸腹腔感染、脑膜炎及泌尿生殖系统感染中显示明显优势。主要品种•头孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1)•能有效分解致病菌β-内酰胺酶，从而增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单胞菌、脆弱拟杆菌的活性。•对呼吸道、皮肤软组织及泌尿系统的中重度感染疗效较好。他唑巴坦•他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效β内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果最佳的β内酰胺酶抑制剂。•弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。•能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶，对染色体介导的Ⅰ型酶也有效。•能增强对一般革兰氏阴性杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。主要品种•哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）•他唑巴坦与哌拉西林有很好的药动学同步性，对产酶菌和厌氧菌其抗菌活性是哌拉西林的4~8倍，比第三代头孢菌素活性更强。[5]•下呼吸道、泌尿道、腹腔内、皮肤软组织感染主要品种•阿莫西林+他唑巴坦（2:1）•改善抗生素产酶耐药的情况，主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、淋巴组织感染及关节感染。最新进展——阿维巴坦•与酶可逆性共价结合新型的β-内酰胺酶抑制剂，目前处于Ⅲ期临床试验。•对C类酶作用显著，且不会诱导β-内酰胺酶产生。•阿维巴坦能渗透到微生物体内是联用抗生素活性增强的关键因素。•药代动力学稳定、无严重毒副作用、耐受性强。最常见不良反应为头痛、口干、发热等。Theβ-lactamaseinhibitorNXL104doesnotinduceampCβ-lactamaseexpressioninenterobactercloacae小结三种酶抑制剂的抑酶作用比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导的Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较（IC50）β-内酰胺酶细菌克拉维酸舒巴坦他唑巴坦染色体Ⅰ型酶阴沟肠杆菌505.00.093染色体Ⅰ型酶大肠杆菌507.62.9染色体Ⅰ型酶铜绿假单胞菌502.90.97染色体Ⅰ型酶脆弱拟杆菌0.0060.040.03质粒酶TEM－1大肠杆菌0.0551.70.028质粒酶SHV－1大肠杆菌0.03513.00.14染色体酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色体酶产酸克雷白菌0.0474.50.038染色体酶金葡球菌0.0631.40.27小结•舒巴坦肾功能正常者每6小时给药一次，0.5g；肾小球滤过率为每分钟15～30ml、5～14ml和5ml时，给药次数分别为每日2次、每日1次及隔日1次。•舒巴坦除了可以抑制鲍曼不动杆菌所产的β-内酰胺酶的活性外，还可以与鲍曼不动杆菌的PBPs2a结合，从而体现其对鲍曼不动杆菌的独特杀菌作用。•克拉维酸在脑脊液和脑组织中浓度甚微•细菌性脑膜炎患者静脉给舒巴坦1g，l～4小时后脑脊液中舒巴坦为0.5～12μg/ml。参考文献•[1]戴亦晖，王小虹，赵丹.β-内酰胺酶抑制剂的应用，辽宁药物与临床，2003,6（4），200-201•[2]白国义，马桂秋，侯曼玲等，β-内酰胺酶抑制剂的研究进展。•[3]AsadaK,InabaY,ActaBiochimPol,EvolutionandresistanceexpressionofMRSA.Evaluationofbeta-lactamantibioticsagainstasetofisogenicstrainswithdifferenttypesofphenotypicexpression.1995;42(4):517-24参考文献•[4]张春辉，张晓根，β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的研究进展，中医医药杂志，2008（4）•[5]JonesRN,PfallerMA,DoerGV,etal.Antimicrobialactivityandspectruminvestigationofeightbroad-spectrumβ-lactamdrugs:a1997surveillancetrialin102medicalcentersintheUnitedStates.DiagnMicobiolInfectDis,1998,30:215.•[6]沈婉琼，他唑巴坦与舒巴坦的区别，中国血液净化，2003,2（9），517-518•[7]MiossecC,ClaudonM,PlatelD,etal.Theβ-lactamaseinhibitorNXL104doesnotinduceampCβ-lactamaseexpressioninenterobactercloacae【C】.46thICAAC,2006,PosterF-128•[8]曾志旋，曹胜华，陈林，新型β-内酰胺酶抑制剂——阿维巴坦的研究进展。国外医药抗生素分册，2014,35（2），58-62