β受体阻滞剂在治疗心律失常中的应用

β受体阻滞剂在治疗心律失常中的应用从200年前发现洋地黄以来，b阻断剂呢是心脏疾病用药物治疗的一个最大的一个突破。为什么这么说呢，我们心血管大夫可以回顾一下，从高血压、冠心病、心衰、心率失常、以及预防猝死这些都离不开b阻断剂。自从1956年jamesblake博士发现这个抑制肾上腺素和去甲肾上腺素能够减少心绞痛和心脏事件以来呢，这30年来b阻断剂在疾病的治疗上取得了非常大的进展，因为这个原因，1988年，jamesBlack博士荣获了一个诺贝尔生理学奖。可见b阻断剂在我们的疾病治疗上起到多么大的作用，可以说是一个里程碑式的贡献。那我们这节课呢主要讨论的是β阻断剂是怎么治疗心律失常的。我们主要讨论三个内容，第一个内容呢是β阻断剂治疗心律失常的机制。第二个呢，就是这个药物呢能够治疗哪些类型的心律失常。第三个呢，就是临床上我们如何选用和使用β受体阻断剂。首先我们来先看一下，β阻断剂是如何起到抗心律失常作用的。我们都知道抗心律失常药物分为一二三四，四大类，β阻断剂呢属于第二类，包括美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔这、这些类型的药物。那么阻断β受体呢可以说兼有一三四三种抗心律失常药的作用。可以说呢b阻断剂是一种广普的抗心律失常药，那么它究竟是通过哪些作用，来起到广普的抗心律失常药的这种作用呢?其实b阻断剂是一个非常单纯的药物，就由于它非常的单纯，它也是非常伟大的。也就是说我们治疗一个病，就像我们说的打蛇打到七寸上，治疗一个病也是要抓住它的节点，他的关键点，那么就可以起到非常好的作用。b阻断剂主要是选择性的与b肾上腺能这种受体结合，然后竞争性的、可逆性地拮抗b肾上腺素能的作用，也就是说起到一个逆转交感激活，不但是对离子通道。而且对其他的一些交感过度激活的一些不良的作用。所以呢b阻断剂主要是通过拮抗交感激活来起到抗心律失常的作用。那么我们在下面看一下，它究竟是怎么样通过拮抗这个交感的激活来抗心率。抗心率失常的机制呢基本上包括了以下这些特点，一个是对于心肌细胞的这个离子通道的作用，这个是我们耳熟能详的。第二点呢它的中枢性的抗心律失常作用非常重要，尤其是在防猝死这方面。第三个就是交感越激活、尤其是出现交感风暴的时候，作用是最明显、最有效的，是明显优于其他的抗心律失常药的。第四个呢它是一个病因学的治疗，也就是它除了作用于离子通道以外呢，它能够作用于冠心病，高血压，这些导致心律失常的病因，也就是说它既治标又治本。我们首先来谈一下b阻断剂通过拮抗这个交感的激活，是怎么来起到一个治疗离子通道的这样一个作用。我们首先来简单的回顾一下，就是交感兴奋对离子通道有什么样的影响，我们看某些诱因可以引起交感的兴奋，比如说运动啊，或者说生气呀，情绪的变化呀，以及病人发生缺血呀，这些心衰呀，这些疾病，在这些疾病状态下呢，交感容易激活，就释放儿茶酚胺，儿茶酚胺与b受体结合以后，通过霉素的作用，我们叫连锁的瀑布反应。那就可以看到我们这个字越写越大，也就是说它起到一个一个加急的一个瀑布的反应，通过这种作用呢，心肌细胞膜上的离子通道发生了改变，钠钙内流是增加的，钾钙流也是增加的。那我们来看一下，这些离子通道的改变，是怎么样起到一个导致心率失常。那么交感兴奋了以后呢，b受体被激动，就和G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，cAMP的生成就增多了，cAMP我们都知道它是以个第二性史，它增加以后呢，起到一个传递的作用，使蛋白激酶A磷酸化，最后导致了一个钙离子通道和钠离子通道的改变。钙钠内流的增多，以及钾外流的增多。那么钙内流增加以后呢，可以使动作电位的2相缩短，钠离子快流，快速内流之后呢，加快了0级的除极速率，还有就是钾离子外流。那么离子通道出现这些改变，和钙、钠、钾的内流和外流的改变之后，会出现什么样的情况呢，最后就导致4相的自动化除极速率增快，那么意味的异常自律机制增加，也就是不该它发放冲动的这个地方呢，它的触发活动增加，心房/心室肌自律性增加，也就是造成房性或者室性的心率失常。第二个呢，不应期缩短之后呢，传导改变，出现一个折返性性的心律失常，这里面也就包括了触发，折返。第三个呢，就是室颤的阈值下降，也就是说病人容易发生室颤，这个就是交感激活，对心脏传导或对心脏的一些影响。知道了这一点呢我就知道为什么交感神经过度激活，甚至于交感风暴的时候，会出现最严重的结局，也就是恶性室性的心律失常，室颤，猝死，我们为什么叫恶性呢也就是说它容易导致死亡。所以呢交感风暴，我们是特别特别重视的。我们刚才讲了，交感神经兴奋之后，会造成离子通道的改变，会造成心律失常，触发活动增加，意味着自律性增加以及传导的改变和折返。那么如果阻断了b受体就会起到一个抗性失常的作用。呃阻断b受体可以说是b受体阻滞剂主要甚至唯一的一个作用，也就是说刚才我说的它的作用其实是非常单纯的，但是由于这个单纯的作用起到非常关键的位置，那么它可以起到多重的作用。一个是直接的电生理作用，比如说抑制兴奋性，传导性，就刚才我说过的。降低异位起搏点的自律性，或者是抑制折返机制，提高室颤的阈值，也就是说我们刚才讲的，交感兴奋正好起到一个相反的作用。第二个呢它有一个膜稳定作用。第三个呢，有一个特殊的药理作用就是内在拟交感作用，这个我们在后面会提到。刚才我们讲过了b阻断剂是如何作用在离子通道上起到抗心律失常作用的。实际上呢，b阻断剂作为一种广谱的抗心律失常药，它不单是对各个离子通道都起到阻断和抑制的这种作用。第二个呢它也通过各种不同的机制，来起到抗心律失常的作用。一个是降低自律性，第二个就是减慢传导，来减少折返性的心律失常，第三呢是减少触发性的心律失常。还有一点呢我们为什么说它是港、广谱，是因为它对心房肌、心室肌和特殊的传导系统都有作用。那么对于传、传导的减慢和不应期的延长，它的作用是多部位的。我们来看一下，实际上β受体是分布于心脏的各个部位的，但是呢肾上腺素能受体的分布有多有少，在有的部位分布比较多，比如说交感神经末梢比较丰富的地方呢，就是窦房结、房室结。对心房肌、心室肌呢它分布的就没有那么多，这样我们就可以体会，平时我们用β阻断剂的时候对窦房结、房室结的作用更强一些。呃，这就是因为交感神经末梢分布的位置和它多少的这种区别，阻断β受体几乎是抗心律失常唯一的直接机制，只不过它对不同的作、呃部位作用不一样。那么β阻断剂对不同的心肌组织有什么样的电生理作用呢？我们来总的概括一下，对窦房结、房室结，以及心房组织，心室肌还有旁路，它都有作用。对窦房结呢是一个自律性的下降，传导时间的延长。房室结呢是一个前向传导的减慢，有效不应期的延长。心房心室肌呢有不同的作用，呃，它的作用是多重的。对旁路，对旁路的前向和逆向的传导，不应期的传导时间是不影响的。所以我们说，甚至有可能会加快旁路前传。所以我们在预期综合征的时候，我们是不用β阻断剂的。那么β阻断剂对窦房结有什么样的作用呢，第一个他是能够减慢心率，也就是说降低窦房结的自律性，通过这种方式来减慢心跳。心率越快，它就越有效。那么运动以后的心率增加幅度就更明显，所以呢它的作用就更明显，对病态窦房结的作用呢比正常窦房结的作用要要更大。在房室结，可以明显的延长房室结的不应期，减慢传导。在室上速的治疗中呢，对房室结依赖性的这种折返性的心动过速呃或者是房室结参与的这种快速的心室率，疗效是比较好的、对房颤伴快速心室率的治疗呢，它的有效率可以达95%。也就是说我们，后、后面我们也会讲到，就是房颤，伴有快速心室率的治疗，首选的控制心室率的药物是β受体阻断剂。Β阻断剂还有一个特点就是交感越兴奋，作用就越明显，尤其是硬肌运动的时候，对心脏的这种心率的抑制更为明显。心率的增加越多它的，抑制越明显。还有呢就是，我们在、我们说交感风暴的时候，比如说病人出现严重的缺血，或者心功能下降的时候，会出现交感的过度激活，甚至于交感风暴，这时候的作用就更加明显了。b阻断剂的第三个作用机制的特点就是它的中枢性的抗心律失常作用，这个是比较特殊的。所以呢我们现在都提倡用脂溶性的或者含有脂溶性作用的这种抗、呃b受体阻断剂。亲脂性的b阻断剂呢，能有效的透过血脑屏障，抑制交感中枢，这种抑制交感中枢的作用，是治疗猝死的一个非常重要的作用。是它抗室颤作用的一个关键，但是呢有可能会引起中枢神经系统的症状，比如嗜睡呀，或者是失眠呀。像有些司机，如果它是飞行员，或者就是呃经常开车的人那我们就用b阻断剂的时候，我们就要考虑一下这方面的副作用。第四呢就是我们刚才提到的，它一个治本的作用，也就是它对于心血管系统的一个多重的治疗病因的作用。那么导致心律失常的病因有很多，比如说我们平常说的心肌缺血，那么b阻断剂有一个抗缺血的作用，这是我们众所周知的。第二个呢，就是防止儿茶酚胺的一个心脏毒性作用，还能改善心功能。抗RAS，还有抗高血压，以及降低心肌氧化应激这样的作用。通过这些病因学的治疗，那么我们起到一个对心律失常一个治本的作用。这个是其他的抗心律失常药不如它的地方。刚才我们讲了一下β阻断剂治疗心律失常的机制，也就是说通过离子通道呀，还有抗缺血啊，病因学的治疗啊，还有中枢神经系统的这种作用。起到一些这样的作用。第二点呢，我们要讲到的是β阻断剂能够治疗哪些心律失常，那我们刚才也说过了，这个药是一个广谱的抗心律失常药，它体现在作用在各个部位。那么也就是说对于室上性的、室性的心律失常，它都有一些作用，甚至于是很强的作用。也就是说只要是快速型的心律失常，除了预激综合征等极少数的情况以外，它都有不同程度的交感兴奋性增高，因此都有适应证。我们先来看一下，这个药是怎么来治疗室上性的心律失常的。那么在2009年的β阻断剂心血管疾病应用中国专家共识中，把它进行了分类，我们来看一下。首先我们关注的一个窦性心动过速，它的分级是一级，级别是C，也就是说一C类的证据，这个是级别是很高的。第二个呢，对于房性心动过速，控制心室率也是一C。对于房室、房室结折返性的心动过速，预防复发也是一C类的证据，房室结折返性心动过速，用于转复也是一C类的证据。就是说β阻断剂在治疗心律失常，室上性的心律失常里面他是比较推荐的，在很多的情况之下都是首选的。那么在房扑和房颤中呢，房扑室律的控制是首选β阻断剂的。房颤的治疗、转复，β阻断剂转复房颤的作用并不是很好，我们下文会讲到，他对于急性期的室律控制，或者是慢性期的，就长期应用来控制室律都是推荐的，而且都是首选的药物。而且可以地高辛合用来控制心室率。那么我们下面具体来看一下，对于室上性的一些常见的心律失常，他有什么样的治疗作用，和他的推荐级别。首先是窦性心动过速。那我们知道窦性心动过速经常见于高血压、心梗、心衰，或者是甲亢、焦虑这些状态。在这些情况之下都是首选β阻断剂。伴有症状性窦速的心率，除了病因治疗之外，用β阻断剂是最有效的。尤其是我们经常碰到的一些比较严重的病理状态。比如说有心肌梗死、心衰，这些情况之下都是交感高度激活的。用β阻断剂不但能够减慢心率，治疗心律失常，而且能够提高病人的存活率，降低死亡率。那么在β受体亢进症、甲亢、焦虑这些状态之下，也是首选β阻断剂的。要注意的是，在嗜铬细胞瘤中，由于阻断了β受体，可能会更加反射性的兴奋α受体，所以呢要与α受体阻滞剂合用。在室上性心动过速里面呢，对于折返性的心动过速他的效果是比较好的。而且呢能够让刺激迷走神经这种终止室上速的这种方式能够变得更容易终止室上速。第二个呢，能够控制心室率，还能预防室上速的复发。也就是说，如果对某些病人，容易复发的一些，在激动啊，运动，容易诱发这种室上速反复发作的人呢，如果说常期口服β受体阻断剂的话，可以起到一个预防复发的作用。预激综合症是不主张用β阻断剂的，他属于禁忌证。在交界区心动过速，如果是局灶性的，或者是非阵发性的心动过速他是有效的，推荐级别是IIaC类的。房性心律失常也是很大块的一个心律失常，在手术经常见到。所以手术后，或者是交感张力增高伴发的这种房早，或者是转复局灶性的房速。因为手术以后经常出现这种局灶性的房速。他可以起到一个预防复发的作用。如果是肺心病的话，有，经常出现些混乱性的房速。也就是说在这种情况之下是禁忌的。第二，对房速的转复效果还是比较好的，是57%。减慢心跳，他的作用是17%有效率。