《癌症应对手册》第30章-慢粒

癌症对应手册-慢性粒细胞白血病3-1-没有绝望的处境只有绝望的人-木头《癌症应对手册》第30章慢性粒细胞白血病医学博士JorgeE.Cortes,RichardT.Silver,HagopKantarjian著作2010年3月15日治疗慢性期传统化疗白消安（马利兰）还有羟基脲是化疗药物，在伊马替尼诞生前常常用于治疗CML。白消安如今已经很少使用了。羟基脲是在确诊CML期间最常使用的控制白细胞数目的药物。剂量常常根据每个人不同来调整，从而控制白细胞数目。在一般情况下，需要的剂量为每天10克或12克。无论白消安还是羟基脲都无法大幅降低带费城染色体的细胞数目，所以发展到急变期的威胁并没有减少。它们仅仅能用作在最终治疗方案（如伊马替尼，干细胞移植）确定前控制血液学指标的途径。一旦确诊为CML，应当立即开始伊马替尼的治疗。通常的情况是发病之初使用羟基脲既没有必要也没有好处。干扰素干扰素α能给70%－80%的患者带来完全血液学反应（表2），还能为40%－60%的患者带来一定程度的费城染色体阳性细胞的消退，给20%－25%的患者带来这种细胞的完全消亡。随机研究论证了接受干扰素治疗的患者达到主要分子遗传学反应还有特别是完全分子遗传学反应的生存比率。达到完全分子遗传学反应的患者10年生存率有75%或更高，相比之下只有部分反应的患者的生存率是40%，还有对治疗反应程度更低或没有反应的患者生存率只有30%。表2:CML疾病反映的定义反应分类评判标准血液学缓解完全白血细胞数在正常差异范围内达到正常数值；正常的血小板数目即小于450*109/L;疾病症状消失细胞遗传学反应完全a没有发现费城染色体的迹象部分a5%-35%的中期费城染色体阳性细胞轻微36%－95%的中期费城染色体阳性细胞无在分析检测细胞中持续发现费城染色体a主要细胞遗传学反应包括完全和部分细胞遗传学反应。b在一般带至少计数20个中期细胞的细胞遗传学分析中评估。干扰素与阿糖胞苷（Ara-C)干扰素α与低剂量的阿糖胞苷的联合治疗与单独使用干扰素治疗相比可以达到更高的反应率（40%－50%），也很可能带来更好的生存率。大约30%接受干扰素治疗达到完全细胞遗传学缓解的患者可以达到稳定的分子学缓解。在其他人中，40%－60%的患者在超过10年后除了些微残留病症都没有出现疾病症状。这被称为“计算为痊愈”。干扰素α与聚乙二醇（PEG)联合制剂产生药效的时间更长，可以按照每个星期的频率服药，并能降低药物毒性。伊马替尼是一种有效的对BCR-ABL及其它如PDGF-R(血小板驱动的生长因子受体)和KIT的酪氨酸激酶的抑制剂。对于各阶段CML患者都有很显著的作用，无论他们之前是否接受过别的治疗方法。在之前接受干扰素治疗失败的慢性期患者中，55%－85%的患者达到了完全细胞遗传学缓解。60个月后没有发展到加速或急变期的患者的大致生存率是69%。在接受治疗前没有接受过其它治疗的慢性期患者中，达到完全细胞遗传学反应的比率为82%，84个月后的总体生存率为93%，没有出现任何病症起伏的生存率为81%。伊马替尼治疗的总体生存率还有疾病不出先起伏及病症恶化的概率比其它治疗方法得到的比率都好得多。所以，伊马替尼成为了CML的标准治疗方法（图片1）。患者在服用伊马替尼时采取适合的应对措施是很重要的。癌症对应手册-慢性粒细胞白血病3-2-没有绝望的处境只有绝望的人-木头图片1:慢性期CML包括伊马替尼在内的治疗算法AlloSC——异基因干细胞；CG——细胞遗传学；CP——慢性期；DAC——可发现的；HHT——高三尖杉脂；NMASCT——非清髓性异基因干细胞移植；SCT——干细胞移植；TKIs——酪氨酸激酶抑制剂剂量标准伊马替尼使用剂量是慢性期400mg/天，加速期与急变期600mg/天。由于药物毒性有些患者可能需要减量，但是不建议用量低于300mg/天。第一阶段实验的有效数据显示300mg/天的使用剂量下达到反映的可能性显著降低。一些研究称慢性期患者开始治疗时采取高剂量的伊马替尼（600或者800mg/天）的治疗可能会提高完全细胞遗传学反应率、分子反应率以及不出现疾病变化症状的比率和完全适应药物且没有疾病恶化的生存率。目前正在进行随机临床试验，论证是否要改变标准剂量。从可控临床试验TOPS中随机抽取的第三阶段的早期数据显示使用800mg剂量伊马替尼的新发病患者反应更快更显著。TOPS研究设计用作评估以使用800mg剂量的伊马替尼作为一开始的治疗可能有什么更好的效果，覆盖了所有新发病患者的类型，他们都是费城染色体阳性的CML患者，并且在此之前没有接受任何治疗。研究者报道，与使用400mg剂量的患者相比，明显有更多的使用800mg剂量患者在3个月、6个月、9个月过去后达到了主要分子学反应，12个月后这个数字的差异就不那么大了（54%vs.46%）。把800mg和400mg用药剂量相比，达到主要分子学反应的时间大幅缩短的情况主要在有高危索卡尔数的患者子集中发现（41%vs.26%）。而在12个月的跟踪调查后发现，疾病出现起伏的几率、恶化发展到加速或急变期的比率也是800mg使用剂量的患者比400mg使用剂量的患者要低（分别是1.9%与0.9%比后者的2.5%与1.9%）。癌症对应手册-慢性粒细胞白血病3-3-没有绝望的处境只有绝望的人-木头药物毒性伊马替尼一般能很好地被吸收。不过有些患者会发生1-2级恶化程度的副作用，包括恶心，外周血水肿或框周水肿，肌肉痉挛，腹泻，皮疹，体重增长，疲劳。这些都是轻微的副作用，不需要治疗或者过早地干预治疗。液体潴留可以使用利尿剂；腹泻可以用洛哌丁胺或其它药物；恶心可以用氯吡嗪和异丙嗪或其它药物；肌肉痉挛可以用滋养水或奎宁；皮疹可以用抗组胺药和/或皮质类固醇（全身或局部）。骨髓抑制是最常见3-4级恶化程度的病症，在高达45%的患者身上出现了中性粒细胞减少症，高达25%的患者出现了血小板减少症，10%的患者出现了贫血。需要及时治疗超过恶化程度3的病症，如中性粒细胞减少症（中性粒细胞数109/L），血小板减少症（血小板数50*109/L），在数值重新升高后就可以重新开始治疗。如果复原花了超过2个星期，用药剂量就需要减少。通常贫血建议治疗干预和用药减量。骨髓抑制在治疗开始后前2-3个月很容易发生，最好是使用干预治疗并且密切监控。造血生长因子（粒细胞集落刺激因子【G-CSF，惠尔血，非格司亭】，奥普瑞白介素，红细胞生成素）都可以很好地应对长期的或周期性的骨髓抑制，但是长期安全有效的方法还有待进一步研究。