PD1抑制剂研究最新信息

肿瘤免疫疗法之PD1/PDL1通路抑制剂肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高，《Science》杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。1.理论背景目前，针对PD1/PDL1通路抑制剂的研究受到了特别的关注。T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收APC的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二信号也叫免疫检查点(immunecheckpoint)。两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。PD1(programmeddeath-1)最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。PD1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，属于B7家族蛋白。PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。2.已上市免疫检查点药物共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导。第一个针对CTLA4通路的anti-CTLA4单抗Ipilimumab(易普利姆玛，伊匹单抗)，商品名Yervoy，由BMS公司开发，于2011年3月或美国FDA批准上市，用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。Ipilimumab可结合CTLA4并阻断其与B7.1(CD80)或B7.2(CD86)的相互作用，从而增强T细胞的活化和增殖。Ipilimumab是全球第一个上市的免疫检查点抑制剂。3.PD1/PDL1通路抑制剂作用机制正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，抗原呈递细胞(APCs，如巨噬细胞，树突状细胞等)捕获抗原，对抗原进行加工使之成为T细胞可以识别的抗原表位，与MHC分子结合并呈现与细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过TCR与APCs的MHC分子结合，另外共刺激信号CD28受体与初始T细胞表面的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)结合，T细胞接到正向调控信号，初始T细胞活化为效应T细胞，启动免疫应答。当有持续抗原刺激时，为了避免应答过度，活化T细胞表面表达PD1，与APCs细胞表面的PD-L1结合，向T细胞传递负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡。PD1/PDL1通路抑制剂可以阻断PD1与PDL1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。4.PD1/PDL1通路抑制剂研究现状PD1/PDL1通路抑制剂主要包括anti-PD1或anti-PDL1单抗，也有针对PDL2的产品。目前有国外很多大公司开始角逐anti-PD1或anti-PDL1单抗，其中最早可能上市的是BMS的Nivolumab和Merck的Lambrolizumab(MK-3475)，它们均获得了FDA突破性药物资格。MK-3475的临床项目包括横跨30种不同肿瘤类型、超过24项临床试验，其中包括4项新的III期研究。Merck已经向FDA递交MK-3475的上市申请，PDUFA日期为2014年10月28日，MK-3475有望成为新一类免疫检查点调节剂中的首个抗PD-1抗体，2020年销售额有望达40亿美金。Merck同时宣布，计划于2014年底向EMA提交MK-3475的上市许可申请。而BMS于2014年6月25日宣布Nivolumab在一项黑色素瘤的III期临床因明显改进总生存期而被提前终止。BMS称将会和药监部门沟通这个结果，因此BMS的Nivolumab也极有可能今年上市，2020年销售额有望达60亿美金。BMS和Merck似乎在争取成为第一个上市PD-1的公司。另外，Roche的anti-PDL1单抗MPDL3280A/MEDI4736也获得了FDA突破性药物资格，有望在2015-2016年间上市。国内外PD1/PDL1抑制剂研究情况详见下表：名称靶点及种类厂家适应症状态NivolumabBMS-936558anti-PD1单抗FullyhumanIgG4Medarex(BMS)黑素瘤、非小细胞肺癌PhaseIIIPembrolizumab(formerlylambrolizumab)anti-PD1单抗HumanizedIgG4Organon(Merck)黑素瘤、非小细胞肺癌Filedpidilizumabanti-PD1单抗HumanizedIgG1CureTech&Teva淋巴瘤、白血病、实体瘤PhaseIIAMP-514/MEDI0680anti-PD1单抗Amplimmune(AstraZeneca)实体瘤VirologyPhaseIunkownanti-PD1单抗百济神州unkownpreclinicalunkownanti-PD1单抗?CoStimPharma(Novartis)unkownunkownunkownanti-PD-1单抗SorrentounkownpreclinicalAMP-224PDL2-IgG1融合蛋白Amplimmune(AstraZeneca)/GSK多种肿瘤PhaseIAUNP-12PD1抑制剂(多肽)Aurigene/PierreFabreunkownpreclinicalMDX-1105anti-PDL1单抗humanIgG4Medarex(BMS)黑素瘤PhaseIMPDL3280A/RG7446anti-PDL1单抗Genentech黑素瘤PhaseIMEDI4736anti-PDL1单抗FullyhumanMedImmune(AstraZeneca)实体瘤PhaseI-IIIunkownanti-PDL1单抗百济神州unkown先导物优化unkownanti-PDL1单抗Sorrentounkownpreclinicalunkownanti-PDL1单抗恒瑞unkownpreclinicalrHIgM12B7anti-PDL2单抗MayoClinic/NCI黑素瘤PhaseI5.PD-1/PDL1通路抑制剂药物SWOT分析Strength对多种实体瘤有较好的客观应答。Ipilimumab将黑素瘤患者3-4年生存率提升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。未来可能通过筛查PDL1等生物标志物进一步提升应答率。癌症免疫疗法的突出优势是比较难以产生耐药性。Weakness中国黑色素瘤相对欧美国家发病率较低，约有2万名患者。免疫疗法有较明显的免疫毒性，如皮炎、大肠炎、垂体炎等，这种副作用与免疫应答程度直接相关，很难通过剂量调整避免(anti-PD1单抗nivolumab、MK-3475都报道了肺炎这一严重不良反应，anti-PDL1单抗MEDI4376、MPDL3280A似乎没有，可能因为它不干扰PDL2与PD1的结合)。Opportunity药厂之间激烈的竞争表明了对该类药物高度认同，PD-1抑制剂可能成为医药史上一个重要的里程碑。美国国家癌症研究所(NCI)将PD-1列为140种癌症免疫治疗途径和分子中的第二最有前景的潜在靶点。许多大药企借助收购研发型生物制药企业加入PD-1药物竞技场。Threats新技术，未知因素多，风险大